КАРВИДИЛ 25МГ №28 ТАБЛ

КАРВИДИЛ 25 мг №28 таблетки

Торговое наименование

КАРВИДИЛ^®

Международное непатентованное название

Карведилол

Лекарственная форма

Таблетки 6,25 мг – круглые двояковыпуклые таблетки желтоватого цвета с темно-желтыми вкраплениями и риской на одной стороне.

Таблетки 12,5 мг – круглые двояковыпуклые таблетки розового цвета с темно-розовыми вкраплениями и риской на одной стороне.

Таблетки 25 мг – круглые двояковыпуклые таблетки белого цвета с риской на одной стороне.

Состав

1 таблетка содержит:

активное вещество – 6,25 мг, 12,5 мг или 25 мг карведилола;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, железа оксид желтый (Е 172) (таблетки по 6,25 мг и 12,5 мг), железа оксид красный (Е 172) (таблетки по 12,5 мг).

Фармакотерапевтическая группа

Препараты для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы. Бета-адреноблокаторы. Альфа- и бета-адреноблокаторы. Карведиол.

Код АТХ: С07AG02

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Карведилол является блокатором адренорецепторов с разнообразным действием и с блокирующими свойствами α₁-, β₁- и β₂-адренорецепторов. Доказано, что для карведилола присуще действие, защищающее органы. Карведилол является сильным антиоксидантом и связывающим агентом химически активных радикалов кислорода. Карведилол является рацемической смесью, и обоим R(+) и S(-) энантиомерам присущи блокирующие α-адренорецепторы и антиоксидантные свойства. Карведилол действует антипролиферативно на клетки гладкой мускулатуры кровеносных сосудов человека.

Уменьшение окислительного стресса доказано в клинических испытаниях при измерении разных маркеров во время длительного лечения пациентов карведилолом.

Блокирующее b-адренорецепторы действие карведилола неселективно в отношении b₁ и b₂ адренорецепторов и связано с S(-) энантиомером.

Карведилолу не присуще внутреннее симпатомиметическое действие и (подобно пропранололу) стабилизирующие мембраны свойства. Карведилол угнетает ренин-ангиотензин-альдостероновую систему посредством b блокады, что уменьшает высвобождение ренина, таким образом, задержка жидкости появляется редко.

Карведилол уменьшает сопротивление периферических кровеносных сосудов, селективно блокируя a₁ адренорецепторы. Карведилол уменьшает повышение кровяного давления, вызванное фенилэфрином, агонистом a₁ адренорецепторов, но не повышение кровяного давления, вызываемое ангиотензином II.

Карведилол негативно не влияет на уровень липидов. Поддерживается нормальное отношение липопротеинов высокой и низкой плотности (ЛВП/ЛНП).

Клиническая эффективность и безопасность

В клинических исследованиях доказано такое влияние карведилола:

Артериальная гипертензия

Карведилол понижает кровяное давление пациентам с гипертензией посредством комбинации β блокады и вазодилатации, медиируемой a₁. Некоторые из традиционных ограничений β-блокаторов не относятся к некоторым вазодилатирующим β-блокаторам, например, карведилолу.

Понижение кровяного давления не связано с одновременным увеличением общей периферической сопротивляемости, которая наблюдается только у средств, блокирующих β-рецепторы. У пациентов с гипертензией сохраняется кровоток в почках и почечная деятельность. Доказано, что карведилол сохраняет систолический объем и уменьшает общее периферическое сопротивление. Карведилол не влияет на доставку крови отдаленным органам и кровеносным сосудам, также почкам, скелетным мышцам, предплечьям, ногам, коже, головному мозгу или сонным артериям. Во время физической нагрузки уменьшается частота движений холодных конечностей и ранняя усталость. Длительное влияние карведилола на гипертензию документировано во многих двойных слепых контролируемых исследованиях.

Нарушения деятельности почек

Во многих открытых исследованиях доказано, что карведилол является эффективным средством у пациентов с ренальной гипертензией. Это относится также к пациентам с хронической почечной недостаточностью, пациентам, получающих гемодиализ и пациентам после пересадки почек. Карведилол оказывает постепенное понижение кровяного давления как в дни, когда проводится диализ, так и в дни, когда диализ не проводится, и влияние, понижающее кровяное давление, сравнимо с влиянием, которое наблюдают у пациентов с нормальной почечной деятельностью.

Основываясь на результатах, полученных в сравнительных клинических исследованиях с пациентами, которым проводят диализ, установлено, что карведилол более эффективен и лучше переносится, чем блокаторы кальциевых каналов.

Хроническая сердечная недостаточность

Карведилол значительно уменьшает смертность и частоту госпитализации, а также уменьшает симптомы и улучшает деятельность левого желудочка у пациентов с ишемической и не ишемической хронической сердечной недостаточностью. Влияние карведилола зависит от величины дозы.

Нарушения деятельности почек

У пациентов с дилатационной кардиомиопатией, находящихся на гемодиализе, карведилол уменьшает заболеваемость и смертность. Метаанализ плацебо контролируемых клинических исследований, в которых участвовало большое число пациентов (>4000) с хронической почечной болезнью легкой и средней тяжести, подтверждает, что применение карведилола у пациентов с дисфункцией левого желудочка с симптоматической сердечной недостаточностью или без нее, уменьшает смертность от всех причин, а также частоту появления осложнений, связанных с сердечной недостаточностью.

Дисфункция левого желудочка после инфаркта миокарда

В двойном слепом плацебо контролируемом исследовании у 1959 пациентов с недавно перенесенным инфарктом миокарда и фракцией выброса левого желудочка ≤40 % или индексом подвижности стенки ≤1,3 (с симптоматической сердечной недостаточностью или без нее) карведилол статистически значительно не уменьшал дополнительную главную оценочную характеристику; смертность из-за всех причин или госпитализацию в связи с сердечно-сосудистым нарушением (уменьшение на 8 % по сравнению с плацебо, р=0,297), но значительно уменьшал всю смертность на 23 % (р=0,031), всю смертность или частоту нелетального инфаркта миокарда на 29 % (р=0,002), смертность от сердечно-сосудистых причин на 25 % (р=0,024) и госпитализацию из-за нелетального инфаркта миокарда на 41 % (р=0,014). К тому же ретроспективные анализы свидетельствовали, что карведилол значительно уменьшает количество смертей или частоту тяжелых сердечно-сосудистых госпитализаций на 17 % (р=0.019).

Применение в особых группах пациентов

Пожилые люди

В исследовании пожилых пациентов с гипертензией было показано, что профиль нежелательных побочных действий не отличается по сравнению с молодыми пациентами. В другом исследовании, где участвовали пожилые люди с коронарной болезнью сердца, не наблюдали отличий в нежелательных побочных действиях по сравнению с молодыми людьми. Поэтому пожилым людям коррекция начальной дозы не требуется.

Нарушения деятельности почек

При длительном применении карведилола сохраняется саморегуляция кровоснабжения почек, и гломерулярная фильтрация не меняется. Пациентам со среднетяжелыми и тяжелыми нарушениями деятельности почек корреляция доз карведилола не требуется.

Нарушения деятельности печени

Применение карведилола противопоказано пациентам с клиническими проявлениями дисфункции печени. В фармакокинетическом исследовании, в котором участвовали пациенты с циррозом печени, было показано, что у пациентов с нарушениями деятельности печени общее действие карведилола (AUC) было в 6,8 раз больше, чем у клинически здоровых людей.

Пациенты с сахарным диабетом

Бета блокаторы могут усилить инсулиновую резистентность и маскировать симптомы гипогликемии. Однако, во многих исследованиях установлено, что β-блокаторы, вызывающие вазодилатацию, например, карведилол, связаны с положительным влиянием на уровни глюкозы и липидов.

Доказано, что у карведилола имеется умеренное инсулин сенсибилизирующее влияние и что это может уменьшать некоторые проявления метаболического синдрома.

Фармакокинетика

Всасывание

После применения внутрь капсул 25 мг клинически здоровым людям карведилол быстро всасывается и достигает максимальной концентрации в плазме C_max 21 мг/л примерно через 1,5 часа (T_max). Значения C_max линейно зависят от дозы. После применения внутрь карведилол подвергается интенсивному метаболизму первого прохождения, поэтому у клинически здоровых мужчин абсолютная биодоступность составляет примерно 25 %. Карведилол представляет собой рацемическую смесь, и S(-) энантиомер метаболизируется быстрее, чем R(+) энантиомер, поэтому его абсолютная пероральная биодоступность составляет 15 %, по сравнению с 31 % R(+) энантиомера. Максимальная концентрация R-карведилола в плазме примерно в 2 раза больше, чем концентрация S-карведилола.

В исследованиях in vitro доказано, что карведилол является субстратом высвобождения транспортного протеина Р-гликопротеина. Роль Р-гликопротеина в обращении карведилола доказана также in vivo у клинически здоровых людей.

Распределение

Карведилол является выражено липофильным соединением и около 95 % карведилола связываются с протеинами плазмы. Объем распределения находится в пределах от 1,5 до 2 л/кг.

Биотрансформация

У людей карведилол широко метаболизируется в печени путем окисления и конъюгации в разные метаболиты, которые главным образом выводятся с желчью. У животных доказана пролекарственная энтерогепатическая циркуляция.

Деметилирование и гидроксидация у фенольного кольца образует 3 метаболита с блокирующим действием на β-адренергические рецепторы. Основываясь на преклинических исследованиях, метаболит 4’‑гидроксифенола приблизительно в 13 раз более сильный β-блокатор, чем карведилол. По сравнению с карведилолом у трех активных метаболитов имеется слабое вазодилатирующее действие. У людей концентрация трех активных метаболитов примерно в 10 раз ниже, чем у лекарства. Двое из гидроксикарбазольных метаболитов карведилола являются очень сильными антиоксидантами, которые в 30-80 раз сильнее карведилола.

Фармакокинетические исследования у людей свидетельствуют, что оксидативный метаболизм карведилола является стереоселективным. Результаты исследования in vitro свидетельствуют, что в окислении и гидроксилировании могут участвовать разные изоферменты цитохрома Р450, в том числе CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9, а также CYP1A2.

Исследования, в которых участвовали клинически здоровые добровольцы и пациенты, свидетельствуют, что R-энантиомер метаболизирует, главным образом, CYP2D6. В свою очередь S-энантиомер метаболизируют, главным образом, CYP2D6 и CYP2C9.

Генетический полиморфизм

Результаты клинического фармакокинетического исследования у людей свидетельствуют о том, что главная роль в метаболизме R- и S-карведилола принадлежит CYP2D6. Поэтому у медленных метаболизаторов CYP2D6 концентрация в плазме R- и S-карведилола повышена. Значение генотипа CYP2D6 в фармакокинетике R- и S-карведилола доказано в популяционных фармакокинетических исследованиях, в свою очередь, в других исследованиях это наблюдение не повторилось, из чего следует, что генетическому полиморфизму CYP2D6 может быть ограниченное клиническое значение.

Выведение

После одноразового применения внутрь 50 мг карведилола примерно 60 % дозы выводится с желчью и в форме метаболитов с фекалиями в течение 11 дней. После одноразового применения внутрь только примерно 16 % от дозы выводятся с мочой в виде карведилола или его метаболитов. С мочой в неизмененном виде выводится меньше чем 2 % средства. После внутривенной инфузии дозы 12,5 мг здоровым добровольцам плазменный клиренс карведилола достигает примерно 600 мл/мин, а полупериод выведения – примерно 2,5 часа. Полупериод выведение 50 мг капсул у этих же самых участников исследования был 6,5 часов, что действительно соответствует полупериоду всасывания из капсул. После применения внутрь общий клиренс тела S-карведилола был в два раза больше, чем у R-карведилола.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нарушения функции почек

У пациентов с гипертензией и почечной недостаточностью площадь под кривой концентрации в плазме и временем, полупериод выведения и максимальная концентрация в плазме значительно не меняются. Выведение неизмененного лекарства через почки уменьшается у пациентов с почечной недостаточностью; однако, изменения фармакокинетических параметров умеренные.

Карведилол не выводится во время диализа, потому что он не проходит через диализную мембрану, возможно, потому, что сильно связывается с белками плазмы.

Нарушения функции печени

Смотреть Противопоказания и Применение в особых группах пациентов

Сердечная недостаточность

В исследовании, в котором участвовали 24 пациента с сердечной недостаточностью из Японии клиренс R- и S-карведилола был значительно меньше, чем у здоровых добровольцев. Эти результаты свидетельствуют, что сердечная недостаточность существенно влияет на фармакокинетику R- и S-карведилола.

Пожилые люди

Возраст статистически существенно не влиял на фармакокинетику карведилола у пациентов с гипертензией.

Педиатрическая популяция

Исследования в педиатрической популяции свидетельствуют, что клиренс у детей, стандартизованный по массе тела, существенно больше, чем у взрослых.

Показания к применению

-         Артериальная гипертензия.

-         Профилактика хронической стабильной стенокардии.

-         Лечение стабильно легкой, средне-тяжелой и тяжелой симптоматической хронической сердечной недостаточности (ХСН) пациентам с эуволемией в дополнение к стандартной терапии, например, диуретическим средствам, дигоксину и ингибиторам АКЭ.

Противопоказания

-        Повышенная чувствительность к карведилолу или к любому перечисленному вспомогательному веществу.

-        Нестабильная/декомпенсированная сердечная недостаточность.

-        Нарушения функций печени с клиническими проявлениями.

-        Атриовентрикулярная (AV) блокада II или III степени (если только не введен постоянный кардиостимулятор).

-        Тяжелая брадикардия (<50 ударов в минуту).

-        Синдром слабости синусного узла (также синуатриальная блокада).

-        Тяжелая гипотензия (систолическое кровяное давление <85 мм рт. ст.).

-        Кардиогенный шок.

-        Обструктивное заболевание легких.

-        Бронхоспазм или бронхиальная астма в анамнезе.

Если у Вас отмечается какое-либо из вышеперечисленных заболеваний или состояний, проинформируйте об этом врача до применения препарата.

Способ применения и дозировка

Эссенциальная гипертензия

Взрослые

Начальная доза терапии составляет 12,5 мг 1 раз в день. Через 2 дня дозу увеличивают до обычной дозы – 25 мг 1 раз в день. Если необходимо, дозу можно увеличить, по крайней мере, с 2-х недельным интервалом до максимальной дозы – 50 мг, которую применяют за 1 раз или делят на несколько приемов.

Пожилые пациенты

Пожилым пациентам доза 12,5 мг в некоторых случаях обеспечивает достаточный терапевтический эффект. Если ответная реакция недостаточна, дозу можно увеличить до максимальной рекомендуемой дозы – 50 мг, которую применяют 1 раз в день или делят на несколько приемов.

Хроническая стабильная стенокардия

Начальная доза терапии составляет 12,5 мг 2 раза в день. Через 2 дня дозу увеличивают до 25 мг 2 раза в день.

При необходимости дозу в дальнейшем можно постепенно увеличивать каждые две недели или реже. Рекомендуемая максимальная суточная доза составляет 100 мг в разделенных дозах (два раза в день).

Пожилые люди

Рекомендуемая начальная доза составляет 12,5 мг два раза в день два дня. Потом лечение продолжают с дозой 25 мг два раза в день, что является рекомендуемой максимальной суточной дозой.

Симптоматическая хроническая сердечная недостаточность (ХСН)

Лечение карведилолом можно начинать только под наблюдением врача в больнице после тщательной оценки состояния пациента.

Дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от потребности пациента.

Перед подбором каждой следующей дозы специалисту здравоохранения с опытом лечения сердечной недостаточности, в день, когда доза увеличивается, следует провести клиническое исследование пациента, чтобы удостовериться, что клиническое состояние сохраняется стабильным. Дозу карведилола нельзя увеличивать, если наблюдается усугубление сердечной недостаточности со времени последнего посещения или признаки декомпенсированной нестабильной сердечной недостаточности.

Пациентам, которые применяют диуретические средства и/или дигоксин, и/или ингибиторы АКЭ, дозы этих лекарств следует стабилизировать перед началом терапии карведилолом.

Взрослые

Рекомендуемая начальная доза терапии составляет 3,125 мг 2 раза в день две недели. При хорошей переносимости этой дозы, по необходимости ее увеличивают не быстрее, чем через каждые 2 недели до 6,25 мг 2 раза в день, затем до 12,5 мг 2 раза в день, затем – до 25 мг 2 раза в день. Дозу следует увеличивать до достижения высшей границы переносимости пациента.

Рекомендуемая максимальная суточная доза для всех пациентов с тяжелой ХСН и пациентов с ХСН легкой и средней тяжести, с массой тела меньше 85 кг, составляет 25 мг 2 раза в день. Для пациентов с ХСН легкой или средней тяжести с массой тела больше 85 кг, рекомендуемая максимальная доза составляет 50 мг 2 раза в день. Увеличение дозы до 50 мг два раза в день следует проводить пациентам с осторожностью и под тщательным наблюдением врача.

Во время увеличения дозы пациентам с систолическим кровяным давлением < 100 мм рт. ст. возможно ухудшение деятельности почек и/или сердца. Поэтому, перед каждым увеличением дозы врачу следует оценить функции почек этих пациентов и проверить, не появились ли усугубление сердечной недостаточности или симптомы вазодилатации. Кратковременное усугубление сердечной недостаточности, вазодилатацию или задержку жидкости можно устранить, подобрав дозу диуретических средств или ингибиторов АКЭ, или же изменив, или кратковременно прекратив терапию карведилолом. В этом случае дозу карведилола нельзя увеличивать до тех пор, пока не стабилизируются усугубление сердечной недостаточности или симптомы вазодилатации.

Если применение карведилола прекращают дольше, чем на 2 недели, терапию следует возобновить с дозы 3,125 мг 2 раза в день и постепенно увеличивать в соответствии с ранее упомянутыми рекомендациями о дозах.

Нарушения деятельности печени

Пациентам с нарушениями деятельности печени следует снизить дозу карведилола. Пациентам с тяжелыми нарушениями деятельности печени карведилол противопоказан (смотреть раздел Противопоказания).

Нарушения деятельности почек

Дозы не следует менять, если систолическое кровяное давление выше 100 мм рт. ст.

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность применения карведилола у детей (в возрасте до 18 лет) не выяснена.

Способ применения

Для применения внутрь.

Таблетки карведилола следует применять во время еды.

Если вспомнили, что пропустили очередной прием лекарственного препарата, примените его незамедлительно. Если приближается следующий прием, пропустите пропущенную дозу. Продолжайте принимать лекарство в соответствии с рекомендацией врача. Не применяйте двойную дозу, чтобы компенсировать пропущенную дозу.

Нежелательные побочные реакции

Подобно всем лекарственным препаратам данный препарат может вызывать нежелательные реакции, однако они возникают не у всех.

(а) Заключение об особенностях безопасности

Частота побочных реакций не зависит от величины дозы, за исключением головокружения, нарушений зрения и брадикардии.

(б) Перечень нежелательных реакций

В большинстве риск побочных действий, связанный с применением карведилола, похож в случае всех индикаций. Исключения описаны в подразделе (с).

Нежелательные реакции упорядочены соответственно классификации систем и органов, а также частоты встречаемости MedDRA: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (нельзя определить по имеющимся данным).

Нежелательные реакции у пациентов с артериальной гипертензией, хронической сердечной недостаточностью, дисфункцией левого желудочка после острого инфаркта миокарда, о которых сообщалось в клинических исследованиях.

Инфекции и инфестации

Часто: бронхит, пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, инфекция мочевыводящих путей.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто: анемия.

Редко: тромбоцитопения.

Очень редко: лейкопения.

Нарушения со стороны иммунной системы

Очень редко: повышенная чувствительность (аллергическая реакция).

Нарушения обмена веществ и питания

Часто: увеличение массы тела, гиперхолестеринемия, ухудшение контроля уровня глюкозы в крови (гипергликемия, гипогликемия) у пациентов с уже имеющимся сахарным диабетом.

Нарушения со стороны психики

Часто: депрессия, угнетенное настроение.

Нечасто: нарушения сна.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головокружение, головная боль.

Нечасто: предобморочное состояние, обморок, парестезия.

Нарушения со стороны органа зрения

Часто: нарушения зрения, уменьшенное слезоотделение (сухой глаз), раздражение глаз.

Нарушения со стороны сердца

Очень часто: сердечная недостаточность.

Часто: брадикардия, отек (в том числе отек общий, периферический, конечностей, половых органов, ног, ступней или лодыжек), гиперволемия, перегрузка жидкости.

Нечасто: стенокардия, атриовентрикулярная блокада.

Нарушения со стороны сосудов

Очень часто: артериальная гипотензия.

Часто: ортостатическая гипотензия, нарушения периферического кровообращения (холодные конечности, заболевание периферических сосудов, усиление симптомов перемежающейся хромоты, синдром Рейно).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: дыхательная недостаточность, отек легких, у предрасположенных пациентов – бронхиальная астма.

Редко: заложенный нос, чихание, симптомы гриппоподобного заболевания.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: тошнота, понос, рвота, диспепсия, боли в животе.

Нечасто: запор.

Редко: ощущение сухости во рту.

Нарушения со стороны печени и/или желчевыводящих систем

Очень редко: повышение уровня аланинаминотрансферазы (AЛАТ), аспартамаминотрансферазы (АСАТ), гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто: кожные реакции (например, аллергическая экзантема, дерматит, усиленное потоотделение, крапивница, зуд, повреждения кожи подобные псориазу и красному плоскому лишаю), выпадение волос.

Может обостриться псориаз.

Очень редко: тяжелые кожные побочные действия (например, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Часто: боль в конечностях.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих систем.

Часто: почечная недостаточность и нарушения деятельности почек у пациентов с диффузным сосудистым заболеванием и/или почечной недостаточностью, нарушения мочеиспускания.

Очень редко: нарушения деятельности почек, выявленные при проведении анализа крови, недержание мочи у женщин.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нечасто: нарушения эректильной функции.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Очень часто: астения (в том числе усталость).

Часто: боль, отек.

Исследования

Изменение функциональных показателей печени, у пациентов с сердечной недостаточностью может немного повыситься уровень холестерина в крови.

(в) Описание отдельных нежелательных реакций

Головокружение, потеря сознания, головная боль и астения обычно в легкой форме и больше появляются в начале лечения.

У пациентов с застойной сердечной недостаточностью во время повышения дозы карведилола возможно ухудшение сердечной недостаточности и задержка жидкости.

У пациентов, применявших как плацебо, так и карведилол, часто сообщалось о сердечной недостаточности (соответственно 14,5 % и 15,4 % пациентов с дисфункцией левого желудочка после острого инфаркта миокарда).

Во время лечения карведилолом наблюдалось обратимое ухудшение деятельности почек у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и низким кровяным давлением, ишемической болезнью сердца и диффузной сосудистой болезнью и/или почечной недостаточностью.

Блокаторы бета адренорецепторов могут превратить латентный сахарный диабет в проявленный, обострить уже имеющийся сахарный диабет и подавить механизм регуляции уровня глюкозы в крови.

Тяжелые кожные нежелательные побочные реакции (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона).

Карведилол может вызвать недержание мочи у женщин, которое исчезает при прекращении применения лекарства.

Нежелательные реакции, о которых сообщалось в пострегистрационном периоде

Далее указанные нежелательные побочные реакции выявлены во время пострегистрационного надзора карведилола. Так как об этих нежелательных побочных реакциях сообщается в популяции неопределенной численности, не всегда возможно с уверенностью определить частоту их появления и/или доказать причинную связь с действием лекарственного препарата.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Сообщается об отдельных случаях недержания мочи у женщин, которые исчезают при прекращении применения лекарства.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Выпадение волос.

Тяжелые кожные нежелательные побочные действия (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз) (см. раздел Особые указания и меры предосторожности при применении).

Нарушения обмена веществ и питания

Блокаторы бета адренорецепторов могут вызвать развитие латентного диабета, обострение уже имеющегося сахарного диабета, а также подавление механизма регуляции уровня глюкозы в крови.

Если у вас возникают какие-либо нежелательные реакции, проконсультируйтесь с врачом или работником аптеки. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в инструкции.

Особые указания и меры предосторожности при применении

Хроническая сердечная недостаточность

Во время увеличения дозы карведилола у пациентов с застойной сердечной недостаточностью может усилиться сердечная недостаточность или задержка жидкости. При появлении таких симптомов следует увеличить дозу диуретического средства, при этом дозу карведилола повышать нельзя до стабилизации клинического состояния. Иногда может быть необходимо уменьшение дозы карведилола или, в редких случаях, кратковременное прекращение его применения. Такие эпизоды не свидетельствуют о том, что в дальнейшем дозу карведилола будет невозможно успешно увеличить. Карведилол следует применять с осторожностью одновременно с сердечными гликозидами, так как оба препарата замедляют AV проводимость (смотреть раздел Взаимодействие с другими препаратами и другие виды взаимодействия).

Деятельность почек при застойной сердечной недостаточности

Во время лечения карведилолом у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с низким кровяным давлением (систолическое кровяное давление <100 мм рт. ст.), ишемической болезнью сердца и диффузной болезнью сосудов и/или основным заболеванием – почечной недостаточностью – во время терапии карведилолом наблюдается обратимое ухудшение деятельности почек.

Дисфункция левого желудочка после острого инфаркта миокарда

Перед началом лечения карведилолом пациент должен быть клинически стабильным и должен принимать ингибиторы АПФ, по крайней мере, в течение предыдущих 48 часов, и доза ингибитора АПФ должна быть постоянной в течение предыдущих 24 часов.

Нарушения AV проводимости

Карведилол с осторожностью следует назначать пациентам с медленной AV проводимостью, особенно с AV блокадой первой степени.

Хроническая обструктивная болезнь легких

Карведилол следует применять с осторожностью пациентам с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), с бронхоспазмом, если они не получают применяемых внутрь или ингаляционно лекарств, и только тогда, если потенциальная польза превышает возможный риск.

У пациентов с предрасположенностью к бронхоспазму может образоваться респираторный дистресс-синдром в связи с возможным увеличением сопротивляемости дыхательных путей. Начиная применение карведилола, а также при увеличении дозы следует тщательно наблюдать за пациентами и, если во время лечения наблюдают бронхоспазм, следует уменьшить дозу карведилола.

Сахарный диабет

Карведилол следует применять с осторожностью пациентам с сахарным диабетом, так как могут скрываться или ослабляться признаки и симптомы ранней острой гипогликемии. Пациентам с хронической сердечной недостаточностью и сахарным диабетом применение карведилола может быть связано с ухудшением контроля уровня глюкозы в крови. Поэтому в начале лечения карведилолом и при увеличении его дозы необходим регулярный контроль уровня глюкозы в крови (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия).

Заболевание периферических кровеносных сосудов

Карведилол следует применять с осторожностью пациентам с заболеванием периферических кровеносных сосудов, так как бета-блокаторы могут ускорить развитие симптома артериальной недостаточности или обострить его. Однако, в связи с наличием у карведилола также альфа-блокирующих свойств, это действие в большой мере уравновешено.

Синдром Рейно

Карведилол следует применять с осторожностью пациентам с нарушениями периферического кровоснабжения (например, синдром Рейно), так как возможно обострение симптомов.

Тиреотоксикоз

Карведилол может маскировать симптомы тиреотоксикоза.

Брадикардия

Карведилол может вызвать брадикардию. Если пульс пациента замедляется до менее 55 ударов в минуту, дозу карведилола следует уменьшить.

Повышенная чувствительность

Следует соблюдать осторожность, назначая карведилол пациентам с тяжелыми реакциями повышенной чувствительности или болезнями аллергического происхождения в анамнезе, а также пациентам, которым проводят десенсибилизационную терапию, так как бета-блокаторы могут усилить чувствительность к аллергенам и тяжесть анафилактической реакции. Ответная реакция на введение адреналина может ослабнуть.

Тяжелые кожные нежелательные побочные реакции

Во время применения карведилола сообщается о случаях очень редких тяжелых кожных нежелательных побочных реакций, например, токсическом эпидермальном некролизе и синдроме Стивенса-Джонсона. Пациентам, у которых появляются тяжелые кожные нежелательные побочные реакции, возможно связанные с карведилолом, применение карведилола следует полностью прекратить.

Псориаз

Карведилол следует применять с осторожностью пациентам с псориазом (см. раздел Нежелательные побочные реакции). Применение карведилола пациентам, в анамнезе которых упоминается псориаз, связанный с терапией бета-блокаторами, возможно только после оценки отношения риска и пользы.

Феохромоцитома

Пациентам с феохромоцитомой перед применением бета-блокаторов следует начать применять альфа-блокаторы. Хотя карведилол обладает как альфа-, так и бета‑блокирующим фармакологическим действием, отсутствует опыт применения его в случае этого заболевания. Поэтому, применяя карведилол пациентам, у которых может быть феохромоцитома, следует соблюдать осторожность.

Стенокардия Принцметала

У пациентов со стенокардией Принцметала средства с неселективным бета‑блокирующим действием могут вызвать боль в груди. Отсутствует опыт клинического применения карведилола таким пациентам, хотя альфа-блокирующее действие карведилола может устранить такие симптомы. Однако пациентам с подозрением на стенокардию Принцметала карведилол следует применять с осторожностью.

Контактные линзы

Пациентам, использующим контактные линзы, следует помнить о возможном уменьшении выделения слез.

Синдром прекращения применения (синдром «отмены»)

Подобно применению других препаратов с бета-блокирующими свойствами, терапию карведилола нельзя прекращать внезапно, особенно пациентам с ишемической болезнью сердца. Есть сведения об обострении выраженной стенокардии и появлении случаев инфаркта миокарда и вентрикулярной аритмии у больных стенокардией. Сообщается также об усилении симптомов тиреотоксикоза у пациентов с тиреотоксикозом после внезапного прекращения терапии блокаторами бета-адренорецепторов. Прекращение применения карведилола должно быть постепенным (в течение двух недель). Если все-таки симптомы стенокардии усугубятся, рекомендуется незамедлительно возобновить терапию карведилолом (по крайней мере, временно). Дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от нужд пациента.

Лактоза

Лекарственный препарат содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с редкой врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом Lapp лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы.

Применение во время беременности и кормления грудью

Если вы беременны или кормите грудью, думаете, что забеременели или планируете беременность, перед началом применения препарата проконсультируйтесь с лечащим врачом или фармацевтом.

Беременность

Отсутствует достаточный клинический опыт применения карведилола у беременных.

Для оценки влияния на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и послеродовое развитие, исследования на животных недостаточны. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Применение карведилола в период беременности возможно только в случаях, когда потенциальная польза оправдывает возможный риск.

Бета-адреноблокаторы уменьшают кровоснабжение плаценты, что может вызвать внутриматочную гибель плода и преждевременные роды. Также у плода и новорожденного могут появиться побочные явления (особенно гипогликемия и брадикардия). В послеродовом периоде у новорожденного может быть увеличен риск сердечных и легочных осложнений. В исследованиях на животных тератогенное влияние карведилола не доказано.

Кормление грудью

В исследованиях на животных доказано, что карведилол и его метаболиты проникают в грудное молоко. Данные о проникновении карведилола в грудное молоко человека отсутствуют, поэтому во время применения карведилола кормить ребенка грудью не рекомендуется.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и обслуживать механизмы

Исследование влияния карведилола на способность управлять транспортными средствами или обслуживать механизмы не проводилось.

Вследствие индивидуально отличительной реакции (например, головокружение, усталость) может быть повреждена способность управлять автотранспортом, обслуживать механизмы или работать в условиях без сильной поддержки. Особенно это важно в случаях начала терапии, увеличения дозы или изменения лекарства, а также при применении вместе с алкоголем.

Передозировка

Симптомы и признаки

При передозировке может быть тяжелая артериальная гипотензия, брадикардия, сердечная недостаточность, кардиогенный шок и остановка деятельности сердца. Возможны также нарушения дыхания, бронхоспазм, рвота, нарушения сознания и генерализированные судороги.

Лечение

Промывание желудка и вызывание рвоты эффективны только в первые часы после отравления.

В дополнение к общей поддерживающей терапии необходимо проводить наблюдение и коррекцию жизненно важных показателей, в случае необходимости в условиях интенсивной терапии.

Пациент должен находиться в лежачем положении.

В случае выраженной брадикардии вводят внутривенно 0,5‑2 мг атропина и/или 1‑10 мг глюкагона (в случае необходимости введение продолжают в виде медленной внутривенной инфузии в дозе 2‑5 мг/час). Для поддержки деятельности желудочков рекомендуется вводить внутривенно глюкагон или применять симпатомиметические средства (добутамин, изопреналин). При необходимости позитивного инотропного действия следует оценить применение ингибитора фосфодиэстеразы (ФДЭ). Если в картине отравления преобладает периферическая вазодилатация, следует ввести норэпинефрин или норадреналин, постоянно контролируя состояние кровообращения. В случае брадикардии, резистентной к лекарствам, следует начать лечение кардиостимулятором.

В случае выраженной артериальной гипотензии можно ввести внутривенные жидкости. Дополнительно можно внутривенно инъецировать 5‑10 мкг норэпинефрина, который повторяют в зависимости от ответной реакции, или же ввести его в виде внутривенной инфузии со скоростью 5 мкг/мин, контролируя кровяное давление.

В случае бронхоспазма можно применять салбутамол или другие бета₂-агонисты в виде аэрозоля, или в случае необходимости их вводят внутривенно, или также внутривенно ввести аминофиллин в виде медленной инъекции или инфузии.

В случае судорог рекомендуется медленно внутривенно вводить диазепам или клоназепам.

В случае тяжелой передозировки с симптомами шока поддерживающую терапию следует продолжать достаточно долго до стабилизации состояния пациента, так как возможно увеличение полупериода выведения и перераспределение карведилола из более глубоких слоев.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия

Сообщается как о фармакодинамическом, так и о фармакокинетическом взаимодействии бета-адреноблокаторов с другими препаратами.

Фармакокинетическое взаимодействие

• Влияние карведилола на фармакокинетику других лекарственных препаратов

Карведилол является субстратом и ингибитором Р гликопротеина. Поэтому биодоступность лекарств, транспортируемых Р гликопротеином, может увеличиться при одновременном применении карведилола. К тому же индукторы и ингибиторы Р гликопротеина могут менять биодоступность карведилола.

Дигоксин: применяя дигоксин и карведилол одновременно, концентрация дигоксина увеличивается приблизительно на 15 %. И дигоксин, и карведилол замедляют AV проводимость. Рекомендуется усилить контроль уровня дигоксина, начиная, подбирая или прекращая терапию карведилолом. Бета‑адреноблокаторы могут усилить брадикардию, вызванную дигоксином.

Циклоспорин: в двух исследованиях, в которых участвовали пациенты, у которых проведена трансплантация почек и сердца и которые получили внутрь циклоспорин, после начала терапии карведилола установлено увеличение концентрации циклоспорина в плазме. Примерно у 30 % пациентов следовало уменьшить дозу циклоспорина для поддержания терапевтической концентрации циклоспорина, но остальным пациентам дозу не следовало подбирать. Этим пациентам дозу циклоспорина уменьшили в среднем на 20 %. Принимая во внимание широкое отличие необходимости подбора индивидуальных доз, рекомендуется строго контролировать концентрацию циклоспорина после начала терапии карведилолом и соответственно подбирать дозу циклоспорина.

• Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику карведилола

Ингибиторы и индукторы CYP2D6 и CYP2C9 могут стереоселективно изменять системный и/или пресистемный метаболизм карведилола, увеличивая или уменьшая концентрацию в плазме R- и S-карведилола (см. Фармакокинетические свойства; Биотрансформация). Ниже упоминаются примеры, наблюдаемые у некоторых пациентов или здоровых людей, но перечень неполный.

Рифампицин: в исследовании, в котором участвовали 12 здоровых людей, действие карведилола уменьшилось примерно на 60 % при одновременном применении с рифампицином, и наблюдалось уменьшение влияния карведилола на систолическое кровяное давление. Механизм взаимодействия неизвестен, но может быть связан с индукцией Р гликопротеина в кишечнике, вызванной рифампицином. Пациентам, одновременно применяющим карведилол и рифампицин, необходим тщательный контроль действия β-блокады.

Амиодарон: у пациентов с сердечной недостаточностью амиодарон уменьшает клиренс S-карведилола возможно в связи с ингибированием CYP2C9. Средняя концентрация R‑карведилола в плазме не менялась. Таким образом, существует потенциальный риск увеличения блокады, что приводит к увеличению концентрации S-карведилола в плазме.

Флуоксетин и Пароксетин: в рандомизированном перекрестном исследовании, в котором участвовали 10 пациентов с сердечной недостаточностью применение флуоксетина – сильного ингибитора CYP2D6 – вызывало стереоселективное угнетение метаболизма карведилола, на 77 %, увеличивая среднее AUC R(+)-энантиомера. Однако в терапевтических группах не отмечены различия побочных действий, давления или скорости сердечной деятельности. Эффект одной дозы пароксетина, сильного ингибитора CYP2D6, на фармакокинетику карведилола исследовали у 12 здоровых индивидов после разового применения внутрь. Несмотря на значимое увеличение действия R- и S-карведилола, клинических симптомов у этих здоровых индивидов не наблюдали.

Фармакодинамическое взаимодействие

Инсулин или пероральные гипогликемизирующие препараты: лекарства с бета-блокирующими свойствами могут усилить гипогликемическое действие инсулина и пероральных гипогликемизирующих лекарств. Признаки гипогликемии могут маскироваться или уменьшиться (особенно тахикардия). Поэтому пациентам, применяющим инсулин или пероральные гипогликемизирующие средства, рекомендуется регулярно контролировать уровень глюкозы в крови.

Препараты, снижающие уровень катехоламинов: пациенты, которые применяют лекарства с бета-блокирующими свойствами, и лекарства, которые могут уменьшить уровень катехоламинов (например, резерпин и ингибиторы моноаминооксидазы), должны тщательно наблюдать, не появляются ли признаки гипотензии и/или тяжелой брадикардии.

Дигоксин: в результате одновременного применения бета-блокаторов и дигоксина может увеличиться время атриовентрикулярной (AV) проводимости.

Недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, и другие антиаритмические препараты: при одновременном применении с карведилолом увеличивается риск нарушения AV проводимости Отдельные случаи нарушения проводимости (редко с нарушениями гемодинамики) наблюдаются при одновременном применении карведилола с дилтиаземом. Также как при применении других лекарственных средств с бета-блокирующими свойствами, при применении карведилола внутрь с не-дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов типа верапамила или дилтиазема, амиодароном или другими антиаритмическими средствами рекомендуется контролировать ЭКГ и кровяное давление.

Клонидин: одновременное применение клонидина и лекарств с бета-блокирующими свойствами может усилить понижающее действие на кровяное давление и уменьшить скорость сердечной деятельности. Если карведилол применяют одновременно с клонидином, следует контролировать кровяное давление. В случаях, когда необходимо прекратить одновременную терапию лекарствами с бета-блокирующими свойствами и клонидином, сначала следует прекратить применение бета-блокатора. Лечение клонидином можно прекратить несколько дней позже, постепенно снижая дозу.

Антигипертензивные средства: также как другие средства с бета-блокирующим действием, карведилол может усилить действие других одновременно применяемых антигипертензивных средств (например, антагонисты альфа₁-рецепторов) или действие таких средств, у которых одним из побочных действий является гипотензия.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПС): одновременное применение НПС и бета-адреноблокаторов может повысить кровяное давление и ослабить контроль кровяного давления.

Кортикостероиды: кортикостероиды уменьшают гипотензивное действие карведилола.

Бета-агонисты, расширяющие бронхи: некардиоселективные бета-блокаторы действуют против бронхорасширяющего действия бета-агонистов. Рекомендуется тщательный контроль пациентов.

Эрготамин или эргометрин: одновременное применение карведилола и эрготамина или эргометрина усиливает сокращение периферических кровеносных сосудов.

Противомалярийные средства: противомалярийные препараты увеличивают риск брадикардии.

Симпатомиметические средства: карведилол может увеличить или уменьшить прессорный эффект адреналина (эпинефрина). Длительное лечение бета‑адреноблокаторами может уменьшить эффект адреналина в случае десенсибилизации.

Хлорпромазин: одновременное применение бета-адреноблокаторов и хлорпромазина может вызвать увеличение концентрации обоих препаратов в плазме.

Средства для анестезии: при проведении анестезии следует соблюдать осторожность из-за возможного суммирования негативного инотропного и гипотензивного эффектов карведилола и отдельных лекарственных средств для анестезии.

Ингибиторы АПФ, диуретические средства, и алпростадил: необходим периодический контроль кровяного давления из-за возможно увеличенного гипотензивного эффекта.

Сообщите врачу или фармацевту о том, что вы принимаете, недавно применяли или можете начать принимать какие-либо другие препараты.

Форма выпуска и упаковка

По 14 таблеток в блистере из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.

По 2 блистера вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.

Условия хранения

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

5 лет.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Владелец регистрационного удостоверения и производитель

АО «Гриндекс». Ул. Крустпилс, 53, Рига, LV-1057, Латвия