АТОРИС 40МГ №30 ТАБЛ

ИНСТРУКЦИЯ ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО

ПРЕПАРАТА

АТОРИС®

Торговое наименование

Аторис®

Международное непатентованное наименование

Аторвастатин

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Описание

Круглые, слегка выпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета.

Состав

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Активное вещество: аторвастатина кальций 41,44 мг, эквивалентно 40 мг аторвастатина;

Вспомогательные вещества: повидон, натрия лаурилсульфат, кальция карбонат, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, кросповидон, магния стеарат.

Оболочка: Опадрай белый Y-1-7000 (гипромеллоза, титана диоксид (Е171), макрогол 400).

Фармакотерапевтическая группа

Гиполипидемические препараты. Гипохолистеринэмические и гипотриглицеридемические препараты. ГМГ КоА-редуктазы ингибиторы. Аторвастатин.

Код АТХ: C10AA05

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Аторвастатин представляет собой селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, регулирующего фермента, который участвует в превращении 3-гидрокси-3-метил-глутарил-коэнзима А в мевалонат, являющийся предшественником стеролов, в том числе холестерина. В печени триглицериды и холестерин инкорпорируются в липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), поступают в плазму крови и транспортируются в периферические ткани. Липопротеины низкой плотности (ЛПНП) образуются из ЛПОНП и катаболизируются преимущественно через рецептор, обладающий высоким сродством с ЛПНП (рецептор ЛПНП).

Аторвастатин снижает концентрацию холестерина в плазме и концентрацию липопротеина в сыворотке посредством ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы и, следовательно, биосинтеза холестерина в печени, а также увеличивает количество печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что способствует усилению захвата и катаболизма ЛПНП.

Аторвастатин снижает выработку ЛПНП и количество ЛПНП-частиц. Аторвастатин вызывает абсолютное и длительное усиление активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с благотворным изменением качества циркулирующих ЛПНП-частиц. Аторвастатин эффективно снижает уровень Хс-ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, резистентной к терапии другими гиполипидемическими средствами.

В ходе исследования дозозависимого эффекта при применении аторвастатина отмечалось снижение концентрации общего Хс (холестерина) (30% - 46%), Хс-ЛПНП (41% - 61%), аполипопротеина B (34% - 50%) и триглицеридов (14% - 33%), при этом наблюдалось вариабельное повышение концентраций холестерина липопротеинов высокой плотности (Хс-ЛПВП) и аполипопротеина А1. Данные устойчивые результаты наблюдались у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, с несемейными формами гиперхолестеринемии и со смешанной гиперлипидемией, включая пациентов с неинсулинозависимым сахарным диабетом.

Доказано, что снижение концентраций общего Хс, Хс-ЛПНП и алипопротеина B уменьшает риск сердечно-сосудистых патологий и сердечно-сосудистой смертности.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Проводилось многоцентровое 8-недельное открытое исследование (изучалось применение с факультативной фазой различной длительности). Для участия в исследовании были отобраны 335 пациентов, 89 из которых страдали гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. У данных 89 пациентов концентрация Хс-ЛПНП в среднем снизилась примерно на 20%. Аторвастатин применялся в дозах до 80 мг/день.

Атеросклероз

В исследовании под названием REVERSAL изучалась реверсия атеросклероза посредством интенсивной гиполипидемической терапии. Эффект интенсивного гиполипидемического лечения коронарного атеросклероза с применением аторвастатина 80 мг сравнивался эффектом стандартной гиполипидемической терапии с применением правастатина 40 мг. При проведении рентгенографии кровеносных сосудов у пациентов с коронарной болезнью сердца применялось внутрисосудистое ультразвуковое исследование (ВУЗИ). В данном рандомизированном, двойном слепом, многоцентровом, контролируемом исследовании ВУЗИ в начале исследования и через 18 месяцев участвовали 502 пациента. В группе аторвастатина (n = 253) прогрессирование атеросклероза отмечено не было.

Медианное изменение от исходного уровня общего объема атеромы в процентах (основной критерий исследования) составило -0,4% (значение p = 0,98) в группе аторвастатина и + 2,7% (значение p = 0,001) в группе правастатина (n = 249). При сравнении с правастатином эффекты аторвастатина имели статистическую значимость (значение p = 0,02). Влияние интенсивной гиполипидемической терапии на сердечно-сосудистые конечные точки (потребность в реваскуляризации, несмертельный инфаркт миокарда, коронарная смерть) в данном исследовании не изучалось.

В группе аторвастатина концентрация Хс-ЛПНП снизилась от исходного уровня 3,89 ммоль/л ± 0,7 (150 мг/дл ± 28) до среднего значения 2,04 ммоль/л ± 0,8 (78,9 мг/дл ± 30), а в группе правастатина концентрация Хс-ЛПНП снизилась от исходного уровня 3,89 ммоль/л ± 0,7 (150 мг/дл ± 26) до среднего значения 2,85 ммоль/л ± 0,7 (110 мг/дл ± 26) (значение p < 0,0001). Аторвастатин также значительно снизил среднюю концентрацию общего холестерина на 34,1% (правастатин: -18,4%, значение p < 0,0001), среднюю концентрацию триглицеридов на 20% (правастатин: -6,8%, значение p < 0,0009) и среднюю концентрацию аполипопротеина B на 39,1% (правастатин: -22,0%, значение p < 0,0001). При применении аторвастатина наблюдалось увеличение средней концентрации Хс-ЛПВП на 2,9% (правастатин: +5,6% при несущественном значении p). Концентрация С-реактивного белка в группе аторвастатина снизилась на 36,4%, а в группе правастатина – на 5,2% (значение p < 0,0001).

Результаты были получены при применении дозы 80 мг. Поэтому их нельзя экстраполировать на меньшие дозировки.

Профили безопасности и переносимости в двух группах были схожие.

Влияние интенсивной гиполипидемической терапии на основные сердечно-сосудистые конечные точки в данном исследовании не изучалось. В связи с этим, клиническая значимость представленных результатов в плане первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых патологий неизвестна.

Острый коронарный синдром

В исследовании под названием MIRACL эффект аторвастатина 80 мг оценивался у 3086 пациентов (группа аторвастатина n = 1538, группа плацебо n = 1548) с острым коронарным синдромом (Q-необразующий инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия). Терапия начиналась во время острой фазы после поступления в стационар и продолжалась на протяжении 16 недель. В группе аторвастатина 80 мг/день наблюдалось увеличение времени до наступления основного конечного показателя (смерть по любой причине, несмертельный инфаркт миокарда, реанимированная остановка сердца, стенокардия с признаками требующей госпитализации миокардиальной ишемии), что указывало на снижение риска на 16% (значение p = 0,048). Данный результат в основном обусловлен снижением на 26% показателя повторной госпитализации по поводу стенокардии с признаками миокардиальной ишемии (значение p = 0,018). Другие дополнительные конечные показатели, взятые по отдельности, не достигли уровня статистической значимости (в целом: плацебо 22,2%, аторвастатин 22,4%).

Профиль безопасности аторвастатина в исследовании MIRACL соответствовал данным, приведенным в разделе «Побочные эффекты».

Профилактика заболеваний сердечно-сосудистой системы

Эффект применения аторвастатина для терапии несмертельной коронарной болезни сердца изучался в ходе рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования ASCOT-LLA (англо-скандинавское исследование сердечно-сосудистых исходов с группой гиполипидемической терапии). Исследуемую популяцию составили гипертензивные пациенты в возрасте 40-79 лет без диагностированного инфаркта миокарда, не проходившие ранее терапию относительно стенокардии, с уровнем общего Хс ≤ 6,5 ммоль/л (251 мг/дл). У всех пациентов имелись как минимум 3 заранее установленных фактора сердечно-сосудистого риска из перечисленных далее: мужской пол, возраст ≥ 55 лет, табакокурение, диабет, коронарная болезнь сердца (КБС) у ближайшего родственника, общий Хс: Хс-ЛПВП > 6, болезнь периферических сосудов, гипертрофия левого желудочка, предшествующее цереброваскулярное нарушение, характерное отклонение результатов ЭКГ, протеинурия / альбуминурия. Не у всех отобранных пациентов отмечался высокий риск развития первого сердечно-сосудистого события.

Пациенты проходили антигипертензивную терапию (с применением амлодипина или атенолола), терапию с применением аторвастатина 10 мг/день (n = 5168) или получали плацебо (n = 5137).

Эффект абсолютного и относительного снижения риска при применении аторвастатина был следующим:

1Исходя из разности показателей общей частоты событий за период последующего наблюдения с медианной продолжительностью 3,3 года.

КБС = коронарная болезнь сердца; ИМ = инфаркт миокарда.

Существенное снижение показателей как общей, так и сердечно-сосудистой смертности отмечено не было (185 событий против 212, значение p = 0,17; 74 события против 82, значение p = 0,51). Влияние фактора половой принадлежности по результатам анализа в подгруппах (81% - мужчины, 19% - женщины): отмечен благоприятный эффект у мужчин, определить эффект у женщин не представилось возможным, вероятно, вследствие невысокой частоты событий в подгруппе. Показатели как общей, так и сердечно-сосудистой смертности были выше у пациентов женского пола (38 случаев против 30 и 17 случаев против 12), однако они не были статистически значимыми. Отмечалось значительное влияние со стороны антигипертензивной терапии на исходном уровне. Существенное снижение основного конечного показателя (смертельная КБС + несмертельный ИМ) наблюдалось в результате терапии аторвастатином у пациентов, получавших амлодипин (HR 0,47 (0,32-0,69), значение p = 0,00008), чего нельзя сказать о пациентах, получавших атенолол (HR 0,83 (0,59-1,17), значение p = 0,287).

Исследование под названием CARDS (совместное исследование применения аторвастатина у диабетических больных) проводилось с целью изучения влияния применения аторвастатина на смертельное и несмертельное сердечно-сосудистое заболевание. Для участия в рандомизированном, двойном слепом, многоцентровом, плацебо-контролируемом исследовании были отобраны пациенты с диабетом 2 типов в возрасте 40-75 лет без предшествующего сердечно-сосудистого заболевания с концентрацией Хс-ЛПНП ≤ 4,14 ммоль/л (160 мг/дл) и с уровнем триглицеридов ≤ 6,78 ммоль/л (600 мг/дл). У всех пациентов имелся как минимум 1 из следующих факторов риска: артериальная гипертензия, табакокурение, ретинопатия, микроальбуминурия или макроальбуминурия.

Пациенты получали аторвастатин 10 мг/день (n =1428) или плацебо (n = 1410), медианная продолжительность периода последующего наблюдения составила 3,9 года.

Эффект абсолютного и относительного снижения риска при применении аторвастатина был следующим:

1Исходя из разности показателей общей частоты событий за период последующего наблюдения с медианной продолжительностью 3,9 лет

ОМИ = острый инфаркт миокарда; АКШ = аорто-коронарное шунтирование; КБС = коронарная болезнь сердца; ИМ = инфаркт миокарда; ЧТКА = чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика.

Эффект терапии не зависел от половой принадлежности, возраста и исходного уровня Хс-ЛПНП. Отмечалась благоприятная тенденция к снижению уровня смертности (82 смерти в группе плацебо против 61 смерти в группе аторвастатина, значение p = 0,0592).

Вторичный инсульт

В исследовании профилактики инсульта посредством интенсивного снижения уровня холестерина (исследование SPARCL) участвовал 4731 пациент. Участники получали аторвастатин 80 мг/день или плацебо. Все отобранные пациенты без коронарной болезни сердца (КБС) в анамнезе на протяжении 6 предшествующих месяцев перенесли инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА). Мужчины составляли 60% участников, средний возраст пациентов – 63 года (от 21 года до 92 лет), средний уровень ЛПНП на исходном уровне составил 133 мг/дл (3,4 ммоль/л). При проведении терапии средний уровень Хс-ЛПНП в группе аторвастатина составил 73 мг/дл (1,9 ммоль/л), а в группе плацебо – 129 мг/дл (3,3 ммоль/л). Медианная продолжительность периода последующего наблюдения – 4,9 года.

В сравнении с плацебо аторвастатин 80 мг/день снизил риск основного конечного показателя (смертельный или несмертельный инсульт) на 15% (HR 0,85; 95%-ный доверительный интервал (ДИ) 0,72 - 1,00; значение p = 0,05 или 0,84; 95%-ный ДИ 0,71 - 0,99; значение p = 0,03 после корректировки с учетом исходных факторов). Показатели общей смертности: группа аторвастатина – 9,1% (216/2365), группа плацебо – 8,9% (211/2366).

Данные ретроспективного анализа: применение аторвастатина 80 мг снизило частоту случаев ишемического инсульта (218/2365, 9,2% против 274/2366, 11,6%, значение p = 0,01) и увеличило частоту случаев геморрагического инсульта (55/2365, 2,3% против 33/2366, 1,4%, значение p = 0,02) по сравнению с плацебо.

- Повышенный риск геморрагического инсульта отмечался у пациентов, на момент включения в исследование уже перенесших геморрагический инсульт (7/45 в группе аторвастатина против 2/48 в группе плацебо; HR 4,06; 95%-ный ДИ 0,84 – 19,57). Риск ишемического инсульта был практически одинаковым в обеих группах (3/45 в группе аторвастатина против 2/48 в группе плацебо; HR 1,64; 95%-ный ДИ, 0,27 – 9,82).

- Повышенный риск геморрагического инсульта отмечался у пациентов, на момент включения в исследование перенесших лакунарный инфаркт (20/708 в группе аторвастатина против 4/701 в группе плацебо; HR 4,99; 95%-ный ДИ 1,71 – 14,61), при этом у данных пациентов наблюдался пониженный риск ишемического инсульта (79/708 в группе аторвастатина против 102/701 в группе плацебо; HR 0,76; 95%-ный ДИ 0,57 – 1,02). Можно предположить, что повышенный риск инсульта характерен для пациентов с ранее перенесенным лакунар ым инфарктом, получавших аторвастатин 80 мг/день.

Показатели общей смертности в подгруппе пациентов с ранее перенесенным геморрагическим инсультом: группа аторвастатина – 15,6% (7/45), группа плацебо – 10,4% (5/48). Показатели общей смертности в подгруппе пациентов с ранее перенесенным лакунарным инфарктом: группа аторвастатина – 10,9% (77/708), группа плацебо – 9,1% (64/701).

Пациенты детского возраста

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов в возрасте от 6 до 17 лет

Открытое 8-недельное исследование фармакокинетических и фармакодинамических свойств, а также безопасности и переносимости аторвастатина проводилось с участием детей и подростков с генетически подтвержденной гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и концентрацией Хс-ЛПНП ≥ 4 ммоль/л на исходном уровне. В общей сложности в исследовании принимали участие 39 детей и подростков в возрасте от 6 до 17 лет. В группу А вошли 15 детей в возрасте от 6 до 12 лет (стадия 1 по Таннеру). Группа В была сформирована из 24 детей в возрасте от 10 до 17 (стадия ≥ 2 по Таннеру).

В группе А начальная суточная доза аторвастатина в форме жевательной таблетки составила 5 мг, а в группе В – 10 мг (в форме таблетки). Условиями исследования допускалось удвоение дозы в случае хорошей переносимости аторвастатина, если в отметке времени «Неделя 4» не достигался целевой показатель уровня Хс-ЛПНП < 3,35 ммоль/л.

К отметке времени «Неделя 2» у всех субъектов исследования отмечалось снижение средних показателей Хс-ЛПНП, общего Хс и аполипопротеина В. У пациентов, получавших удвоенную дозу, дополнительное снижение наблюдалось уже через 2 недели при проведении первой оценки после увеличения дозы. Средние снижения показателей липидов в процентах были сходными в обеих группах независимо от того, продолжали ли они получать начальную дозу или получали удвоенную дозу. В отметке времени Неделя 8 изменения уровней Хс-ЛПНП и общего Хс от исходных значений составили 40% и 30%, соответственно, независимо от дозы.

271 ребенок мужского и женского пола в возрасте от 6 до 15 лет, страдающий ГСНГ, был включен во второе открытое несравнительное исследование и получал лечение аторвастатином в течение трех лет. Критериями включения в исследования являлось подтверждение наличия ГНСГ, а также исходный уровень Хс-ЛПНП ≥ 4 ммоль/л (приблизительно 152 мг/дл). В исследовании учавствовало 139 детей с 1-й стадией развития по шкале Таннера (как правило, в возрасте от 6 до 10 лет). Аторвастатин (жевательная таблетка) в дозе, составляющей 5 мг, принимался (1 раз в сутки) детьми младше 10 лет. Дети в возрасте 10 лет и старше принимали аторвастатин в дозе 10 мг (1 раз в сутки). Всем детям могли увеличивать дозу до более высоких значений, чтобы достичь уровня холестерина Xc-ЛПНП < 3,35 ммоль/л. Средняя взвешенная доза для детей в возрасте от 6 до 9 лет составляла 19,6 мг, а средняя взвешенная доза для детей в возрасте 10 лет и старше составляет 23,9 мг.

Среднее исходное значение Хс-ЛПНП (+/- СО) составляло 6,12 (1,26) ммоль /л, которое приблизительно составляло 233 (48) мг/дл. Итоговые результаты представлены в таблице ниже.

Данные подтверждали отсутствие воздействия препарата на какой-либо из параметров роста и развития (т.е. рост, массу тела, индекс массы тела, стадию полового развития по шкале Таннера, оценку исследователем общего созревания и развития) у пациентов детского и подросткового возраста, страдающих ГНСН, которые получали лечение аторвастатином в ходе трехлетнего исследования. Согласно оценке исследователем на визитах не было отмечено воздействия препарата на рост, вес и индекс массы тела в зависимости от возраста и пола.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов в возрасте от 10 до 17 лет

Двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование с последующей открытой фазой проводилось с участием 187 детей (мальчиков и девочек, у которых уже была первая менструация) в возрасте от 10 до 17 лет (средний возраст 14,1 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (СГ) или с тяжелой гиперхолестеринемией. После рандомизации 140 субъектов исследования получали аторвастатин, а 47 – плацебо на протяжении 26 недель, после чего в течение следующих 26 недель все субъекты исследования получали аторвастатин. Суточная доза аторвастатина (за один прием) составляла 10 мг в течение первых 4 недель. После этого, если уровень Хс-ЛПНП превышал 3,36 ммоль/л, доза титровалась до 20 мг. На протяжении 26-недельной двойной слепой фазы исследования при применении аторвастатина отмечалось существенное снижение уровней общего Хс, Хс-ЛПНП, триглицеридов и аполипопротеина B в плазме. Средний уровень Хс-ЛПНП составил 3,38 ммоль/л (диапазон: 1,81 – 6,26 ммоль/л) в группе аторвастатина и 5,91 ммоль/л (диапазон: 3,93 – 9,96 ммоль/л) в группе плацебо в течение 26-недельной двойной слепой фазы.

В дополнительном исследовании с участием пациентов детского возраста (10 – 18 лет) с гиперхолестеринемией терапия аторвастатином сравнивалась с терапией колестиполом. В отметке времени «Неделя 26» в группе аторвастатина (N = 25) отмечалось значительное снижение концентрации Хс-ЛПНП (значение p < 0,05) по сравнению с результатами, полученными в группе колестипола (N = 31).

Исследование применения аторвастатина так же проводилось с участием пациентов детского возраста с тяжелой гиперхолестеринемией (включая гомозиготную гиперхолестеринемию), 46 детей получали аторвастатин, доза которого титровалась в соответствии с ответом на терапию (некоторые испытуемые получали 80 мг аторвастатина в день). Исследование проводилось на протяжении 3 лет: уровень Хс-ЛПНП был снижен на 36%.

Долгосрочная эффективность терапии аторвастатином, проводившейся в детстве, в плане снижения заболеваемости и смертности во взрослом возрасте не была определена.

Европейское агентство лекарственных средств не требует предоставления результатов исследований применения аторвастатина для лечении гетерозиготной гиперхолестеринемии у детей в возрасте от 0 до < 6 лет и для лечения гомозиготной семейной гиперхолестеринемии, комбинированной (смешанной) гиперхолестеринемии, первичной гиперхолестеринемии и для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у детей в возрасте от 0 до < 18 лет.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь аторвастатин быстро всасывается, максимальные концентрации в плазме (Cmax) наблюдаются через 1 – 2 часа. Степень всасывания возрастает пропорционально дозе аторвастатина. Биодоступность аторвастатина в форме таблеток, покрытыхпленочной оболочкой, после приема внутрь составляет 95% - 99% по сравнению с аторвастатином в форме раствора для перорального введения. Абсолютная биодоступность аторвастатина равна примерно 12%, а системная доступность ингибирующей активности по отношению ГМК-КоА-редуктазе составляет около 30%. Низкая системная доступность обусловлена пресистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или метаболизмом при «первом прохождении» через печень.

Распределение

Средний объем распределения аторвастатина примерно равен 381 л. Степень связывания аторвастатина с белками плазмы ≥ 98%.

Биотрансформация

Аторвастатин метаболизируется цитохромом P450 3A4 с образованием орто- и парагидроксилированных производных, а также различных продуктов бета-окисления. Дальнейший метаболизм данных продуктов проходит путем глюкуронидации. Данные исследований in vitro показывают, что подавление редуктазы ГМК-КоА орто- и парагидоксилированными метаболитами эквивалентно ее подавлению аторвастатином. Ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме примерно на 70% обусловлена активностью циркулирующих метаболитов.

Выведение

После печеночного и/или внепеченочного метаболизма аторвастатин выводится преимущественно с желчью. Вместе с тем, аторвастатин не подвергается в значительной степени кишечно-печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина из плазмы крови человека составляет около 14 часов. Полупериод ингибирующей активности по отношению к ГМГ-КоА-редуктазе равен примерно 20 – 30 часам, что объясняется присутствием активных метаболитов.

Аторвастатин является субстратом по отношению к транспортным белкам, например, к ферменту-переносчику 1B1 (OATP1B1) и 1В3 (OATP1B3) в печени. Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Также аторвастатин идентифицируется как субстрат белка с множественной лекарственной устойчивостью (MDR1) и белка с устойчивостью к раку молочной железы (BCRP), который может ограничивать кишечную абсорбцию и желчный клиреренс аторвастатина.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста: концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме у здоровых пожилых пациентов выше, чем у молодых людей, достигших совершеннолетия; в то же время липидные эффекты сопоставимы с эффектами, наблюдавшимися у пациентов более молодого возраста.

Пациенты детского возраста: в открытом 8-недельном исследовании (стадии 1 (N = 15) и ≥ 2 (N = 24) по Таннеру) дети (возраст 6 – 17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и уровнем Хс-ЛПНП на исходном уровне ≥ 4 ммоль/л получали аторвастатин 5 мг или 10 мг в форме жевательных таблеток, либо 10 мг или 20 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, один раз в день, соответственно. Масса тела была единственно независимой переменной в фармакокинетической модели популяции аторвастатина. Кажущийся клиренс при пероральном приеме аторвастатина у субъектов исследования детского возраста был схож с аналогичным показателем у взрослых при условии аллометрического пересчета по массе тела. Устойчивое снижение уровней Хс-ЛПНП и общего Хс наблюдались по всем диапазонам воздействия аторвастатина и о-гидроксиоаторвастатина.

Фактор половой принадлежности: концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в организме женщин отличаются от данных показателей у мужчин (у женщин Cmax примерно на 20% выше, а значение AUC примерно на 10% ниже). Эти различия не имеют клинической значимости, поскольку существенные различия между липидными эффектами у мужчин и женщин не отмечены.

Почечная недостаточность: наличие почечной недостаточности не влияет на концентрацию в плазме и на липидные эффекты аторвастатина и его активных метаболитов.

Печеночная недостаточность: у пациентов с хронической алкогольной болезнью печени (класс B по шкале Чайлд-Пью) концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме заметно более высокие (Cmax и AUC превышены, соответственно, в 16 и 11 раз).

Полиморфизм SLCO1B1: в печеночном захвате всех ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин, участвует транспортер OATP1B1. Пациенты с полиморфизмом SLCO1B1 подвержены риску усиления воздействия аторвастатина, что чревато увеличением риска развития рабдомиолиза. Полиморфизм в гене с кодом OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) связан с увеличением воздействия аторвастатина в 2,4 раза (AUC), если сравнивать с лицами без данного варианта генотипа (c.521TT). В какой степени данное обстоятельство может отразиться на эффективности, неизвестно.

Показания к применению

Гиперхолестеролемия

Аторвастатин назначается в качестве дополнения к диете для лечения пациентов с повышенным уровнем общего холестерина, холестерина ЛНП (липопротеинов низкой плотности), аполипопротеина B и триглицеридов, а также для повышения уровня холестерина ЛВП (липопротеина высокой плотности) у больных с первичной гиперхолестеринемией (наследственной гетерозиготной и ненаследственной гиперхолестеринемией), комбинированной (смешанной) гиперлипидемией (Фредриксоновский тип IIa и IIb), повышенным уровнем триглицерида в плазме (Фредриксоновский тип III), в тех случаях, когда диета не оказывает достаточного эффекта.

Аторвастатин также показан для понижения уровня общего холестерина и холестерина ЛНП у пациентов с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией в тех случаях, когда нет достаточной реакции на диету или другие нелекарственные мероприятия.

Профилактика сердечно-сосудистых осложнений

Пациентам без клинических признаков сердечно-сосудистого заболевания, с дислипидемией или без нее, но с множественными факторами риска ишемической болезни сердца, такими как курение, артериальная гипертензия, сахарный диабет, низкий холестерин ЛВП (Xс-ЛВП) или с ранней ишемической болезнью сердца в семейном анамнезе, показано применение аторвастатина для:

- уменьшения риска летальности при ишемической болезни сердца и нефатального инфаркта миокарда;

- уменьшения риска развития инсульта;

- уменьшения риска подвергнуться операции реваскуляризации и риска развития стенокардии;

- уменьшения риска госпитализации по поводу XCH;

- уменьшения риска развития стенокардии.

Применение у детей (пациенты в возрасте 10 – 17 лет)

Аторвастатин показан в качестве дополнения к диете для снижения уровня общего холестерина, холестерина ЛНП (липопротеинов низкой плотности), аполипопротеина B у девочек после менархе и у мальчиков в возрасте 10 – 17 лет с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией в анамнезе, если после соответствующей пробной лечебной диеты имеются следующие показатели:

а. уровень холестерина – ЛНП остается > 190 мг/дл или

б. уровень холестерина – ЛНП остается > 160 мг/дл и при этом:

* имеется наследственная предрасположенность к раннему развитию сердечно-сосудистых заболеваний или

* на данный момент у детей имеются 2 или более других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Режим дозирования и способ применения

До начала лечения Аторис®ом пациент должен быть переведен на диету, обеспечивающую снижение содержания липидов в крови, которую необходимо соблюдать в течение терапии препаратом.

Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг ежедневно. В зависимости от требуемого эффекта суточная доза может быть увеличена не более, чем до 80 мг. Пациент должен принимать Аторис® однократно в любое время дня, но в одно и то же время каждый день. Препарат принимают независимо от приема пищи. Существенный терапевтический эффект отмечается после двух недель лечения, а максимальный эффект развивается через четыре недели. Поэтому дозировку не следует изменять раньше, чем через четыре недели после начала приема препарата в предыдущей дозе.

Первичная (гетерозиготная семейная и полигенная) гиперхолестеринемия (тип IIа) и смешанная гиперлипидемия (тип IIb)

Лечение начинается с рекомендуемой начальной дозы, которую в зависимости от эффект увеличивают после четы