ТАНСИФА 16МГ/10МГ №28 ТАБЛ

ТАНСИФА

Торговое название

Тансифа

Международное непатентованное название

Нет

Лекарственная форма

Таблетки

Состав

В каждой таблетке содержится:

Активные вещества: 16 мг кандесартан цилексетила и 5 мг амлодипина (в виде бесилата).

Вспомогательные вещества: слой кандесартан цилексетила: кукурузный крахмал, лактозы моногидрат, гидроксипропилцеллюлоза L (HPC-L), полиэтиленгликоль 6000 (макрогол), карбоксиметилцеллюлоза кальция (кармеллоза кальция), железа оксид красный (окись железа), магния стеарат, вода очищенная.

Слой амлодипина: двузамещённый кальция фосфат дигидрат, микрокристаллическая целлюлоза РН 102, натрия гликолят крахмала, магния стеарат.

Описание

Продолговатые таблетки розового цвета с одной стороны с гравировкой «16» и белого цвета с другой стороны с гравировкой «5».

Фармакотерапевтическая группа

Препараты для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы. Препараты, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему. Антагонисты рецепторов ангиотензина II в комбинации с другими препаратми. Ангиотензина II антагонист, в комбинации с блокаторами медленных кальциевых каналов (БМКК). Кандесартан и амлодипин.

Код АТХ: C09DB07

Фармакологические свойства

Фармакодинамические свойства

Кандесартан

Механизм действия

Ангиотензин II является основным вазоактивным гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и играет роль в патофизиологии гипертонии, сердечной недостаточности и прочих нарушений сердечнососудистой системы. Также играет роль в патогенезе гипертрофии и повреждении концевого элемента органа. Основные физиологические воздействия ангиотензина II, такие как сужение кровеносных сосудов, стимуляция альдостерона, регулирование гомеостаза соли и воды, а также стимулирование роста клеток, опосредованы рецептором 1 типа (AT1).

Фармакодинамические эффекты

Кандесартан цилексетил является пролекарственным препаратом, подходящим для перорального приема. Он мгновенно преобразуется в активное вещество, кандесартан, посредством сложноэфирного гидролиза во время всасывания из желудочно-кишечного тракта. Кандесартан является антагонистом рецепторов ангиотензина II, селективным к рецепторам AT1, посредством плотного связывания и медленного разъединения с рецептором. Действие агониста отсутствует.

Кандесартан не ингибирует АПФ, который преобразует ангиотензин I в ангиотензин II и понижает брадикинин. Не оказывает действия на АПФ и усиление действия брадикинина или вещества P. В контролированных клинических исследованиях, сравнивающих кандесартан с ингибиторами АПФ, частота кашля была ниже у пациентов, принимающих кандесартан цилексетил. Кандесартан не связывается или не блокирует другие рецепторы гормона или ионные каналы, которые как известно имеют важное значение в регуляции сердечнососудистой системы. Антагонизм рецепторов ангиотензина II (AT1) приводит к повышению уровня ренина в плазме, связанному с дозой, а также к увеличению уровня ангиотензина I и ангиотензина II, и снижению концентрации альдостерона в плазме.

Клиническая эффективность и безопасность

Гипертензия

При гипертензии, кандесартан вызывает дозозависимое длительное понижение артериального давления. Антигипертензивное действие обусловлено снижением системного периферического сопротивления сосудов, безрефлекторного увеличения сердечного ритма. Симптомы серьезной или чрезмерной гипотонии первой дозы либо синдрома отмены после прекращения лечения отсутствуют.

После приема однократной дозы кандесартан цилексетила, начало противогипертонического действия, как правило, наступает в течение 2 часов. При продолжительном лечении наибольшее снижение кровяного давления при приеме любой дозы, как правило, достигается в течение четырех недель и сохраняется в течение долгосрочного лечения. Согласно мета-анализу, среднее дополнительное действие увеличения дозы с 16 мг до 32 мг один раз в день было незначительным. Учитывая межиндивидуальную вариабельность, у некоторых пациентов ожидается действие более среднего. Прием кандесартан цилексетила один раз в день обеспечивает эффективное и мягкое снижение кровяного давления в течение 24 часов, с небольшой разницей между максимальным и остаточным эффектом в течение интервала дозирования. Противогипертонический эффект и переносимость кандесартана и лозартана сравнили в двух рандомизированных двойных слепых исследованиях при участии 1,268 пациентов со слабой и умеренной гипертензией. Снижение кровяного давления (систолическое/диастолическое) составило 13.1/10.5 мм рт.ст. при приеме кандесартан цилексетила 32 мг один раз в день и 10.0/8.7 мм рт.ст. при приеме лозартана калия 100 мг один раз в день (разница в снижении кровяного давления 3.1/1.8 мм рт.ст., p<0.0001/p<0.0001).

При совместном приеме кандесартан цилексетила с гидрохлоротиазидом, снижение кровяного давления усиливается. Усиленный противогипертонический эффект также наблюдался при комбинированном приеме кандесартан цилексетила с амлодипином или фелодипином.

Лекарственные препараты, которые блокируют ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, оказывают менее выраженный противогипертонический эффект у афроамериканцев (как правило, население с низким уровнем ренина), чем у европейцев. Это также относится к приему кандесартана. В открытом клиническом исследовании при участии 5,156 пациентов с артериальной диастолической гипертензией, снижение кровяного давления во время приема кандесартана было значительно ниже у афроамериканцев, чем у европейцев (14.4/10.3 мм рт.ст. по сравнению с 19.0/12.7 мм рт.ст., p<0.0001/p<0.0001).

Кандесартан увеличивает почечный кровоток, не оказывает воздействия и не повышает скорость клубочковой фильтрации во время снижения сосудистого сопротивления почек и фильтрационной фракции. В 3- месячном клиническом исследовании пациентов с гипертензией, страдающих сахарным диабетом 2 типа и микроальбуминурией, антигипертензивное лечение кандесартан цилексетилом снижало выделение белка с мочой (соотношение альбумин/креатинин, среднее значение 30%, 95% ДИ 15-42%). На данный момент данные в отношении воздействия кандесартана на развитие диабетической нефропатии отсутствуют.

Воздействия кандесартан цилексетила 8-16 мг (средняя доза 12 мг) один раз в день на сердечнососудистую заболеваемость и смертность исследуются в рандомизированном клиническом исследовании при участии 4,937 пожилых пациентов (в возрасте 70-89 лет; 21% 80 лет или старше) со слабой и умеренной гипертензией, наблюдаемых в среднем в течение 3.7 лет (Исследование познания и прогноза среди пожилых). Пациенты получали кандесартан цилексетил или плацебо совместно с другим антигипертензивным лечением при необходимости. Кровяное давление было понижено с 166/90 до 145/80 мм рт.ст. в группе приема кандесартана, и с 167/90 до 149/82 мм рт.ст. в контрольной группе. Статистически значимое различие в основном конечном показателе и в основных сердечнососудистых осложнениях (смертность от сердечнососудистых заболеваний, нефатальный инсульт и несмертельный инфаркт миокарда) отсутствовало. Имелось 26.7 случаев на 1000 пациенто-год в группе приема кандесартана по сравнению с 30.0 случаями на 1000 пациенто-год в контрольной группе (относительный риск 0.89, 95% ДИ 0.75 - 1.06, p=0.19).

В двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях (ONTARGET (Продолжающееся до получения окончательного результата исследование терапии только телмисартаном и телмисартаном совместно с рамиприлом) и VANEPHRON-D (Исследование нефропатии при диабете, проводимое департаментом США по делам ветеранов)) исследовали прием комбинации ингибиторов АПФ с блокатором рецептора ангиотензина II.

ONTARGET являлось исследованием, проводимым при участии пациентов с сердечнососудистыми или цереброваскулярными болезнями в анамнезе, или сахарным диабетом 2 типа, сопровождающимся признаками повреждения органов-мишеней. VANEPHRON-D являлось исследованием, проводимым при участии пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией.

Данные исследования не выявили значительного благоприятного воздействия на почечный и/или сердечнососудистый исход и смертность, в то время как наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острой почечной недостаточности и/или гипотензии по сравнению с монотерапией. При схожих фармакодинамических свойствах данные результаты также подходят для прочих ингибиторов АПФ и блокаторов рецептора ангиотензина II.

Следовательно, ингибиторы АПФ и блокаторы рецептора ангиотензина II не следует использовать совместно пациентам с диабетической нефропатией.

ALTITUDE (Исследование алискирена при диабете 2 типа, используя конечный показатель сердечнососудистых заболеваний и заболеваний почек) являлось исследованием, разработанным для изучения благоприятного воздействия добавления алискирена к стандартному лечению ингибитором АПФ или блокатором ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хроническим заболеванием почек, заболеванием сердечнососудистой системы, либо их комбинацией. Исследование было завершено раньше в связи с повышенным риском возникновения неблагоприятных исходов. Смерть по причине сердечнососудистой патологии и инсульт наблюдались чаще в группе приема алискирена, чем в группе приема плацебо, а о побочных реакциях и серьезных нежелательных явлениях (гиперкалиемия, гипотензия и дисфункция почек) чаще сообщалось в группе приема алискирена, чем в группе приема плацебо.

Пациенты детского возраста – гипертензия

Противогипертонические эффекты кандесартана исследовали у детей, страдающих гипертензией в возрасте 1-<6 лет и 6-<17 лет, в двух рандомизированных двойных слепых многоцентровых исследованиях подбора оптимальной дозировки в течение 4 недель.

Дети в возрасте 1-<6 лет, 93 пациентов, 74% из которых страдали заболеваниями почек, были рандомизированно поделены для перорального приема суспензии кандесартан цилексетила 0.05, 0.20 или 0.40 мг/кг один раз в день. Основным методом анализа являлся наклон изменения в систолическом кровяном давлении (СКД) в качестве функции дозы. СКД и диастолическое кровяное давление (ДКД) снизилось в диапазоне от 6.0/5.2 до 12.0/11.1 мм рт.ст. от исходного значения при трех дозах кандесартан цилексетила. Однако поскольку группа плацебо отсутствовала, точная магнитуда воздействия на кровяное давление остается неточной, что делает заключительную оценку баланса пользы и риска сложной в данной возрастной группе.

У детей в возрасте 6-<17 лет, 240 пациентов были произвольно отобраны для приема плацебо или низкой, средней или высокой дозы кандесартан цилексетила в соотношении 1: 2: 2: 2. Для детей весом <50кг дозы кандесартан цилексетила составляли 2, 8 или 16 мг один раз в день. Для детей весом >50 кг дозы кандесартан цилексетила составляли 4, 16 или 32 мг один раз в день. Кандесартан при суммарных дозах снижал СКД на 10.2 мм рт.ст. (P< 0.0001) и ДКД (P=0.0029) на 6.6 мм рт.ст., от исходного значения. В группе приема плацебо наблюдалось снижение на 3.7 мм рт.ст. СКД (p=0.0074) и 1.80 мм рт.ст. ДКД (p=0.0992) от исходного значения. Несмотря на серьезное влияние плацебо, все индивидуальные дозы кандесартана (и все суммарные дозы) в значительной степени превосходили плацебо. Максимальная реакция при снижении кровяного давления у детей с массой ниже и выше 50 кг была достигнута при дозах 8 мг и 16 мг, соответственно, и после достижения данного показателя действие прекратилось. Из всех участвующих, 47% были афроамериканцами и 29% были женского пола; средний возраст +/-СО составил 12.9 +/- 2.6 лет.

У детей в возрасте 6-< 17 лет наблюдалась тенденция к оказанию малого воздействия на кровяное давление у афроамериканцев по сравнению с европейцами.

Сердечная недостаточность

Лечение посредством кандесартан цилексетила снижает смертность, сокращает случаи госпитализации в связи с сердечной недостаточностью и улучшает симптомы у пациентов с систолической дисфункцией левого желудочка, как указано в программе Кандесартан при сердечной недостаточности – Оценка снижения смертности и частоты осложнений (CHARM).

Данная плацебо-контролируемая двойная слепая исследовательская программа при участии пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) с функциональной классификацией хронической сердечной недостаточности согласно Нью-йоркской кардиологической ассоциации II-IV состояла из трех отдельных исследований: альтернативное CHARM (n=2,028) при участии пациентов с ФВЛЖ ≤40%, не принимающих ингибитор АПФ в связи с непереносимостью (в основном в связи с кашлем 72%), дополнительное CHARM (n=2,548) при участии пациентов с ФВЛЖ ≤40%, принимающих ингибитор АПФ, а также фиксированное CHARM (n=3,023) при участии пациентов с ФВЛЖ >40%.

Пациентов, находящихся на оптимальном лечении ХСН на момент включения в исследование, рандомизированно поделили на группы приема плацебо или кандесартан цилексетила (повышая дозу с 4 мг или 8 мг один раз в день до 32 мг один раз в день или до самой высокой переносимой дозы, средняя доза 24 мг) и наблюдали в среднем 37.7 месяцев. Через 6 месяцев лечения, 63% пациентов все еще продолжали принимать кандесартан цилексетил (89%) целевой дозой 32 мг.

В альтернативном CHARM исследовании, комбинированная конечная точка смертности от сердечнососудистых заболеваний или первая госпитализация в связи с ХСН была значительно снижена при приеме кандесартана по сравнению с плацебо, соотношение рисков (СР) 0.77 (95% ДИ: 0.67-0.89, p <0.001). Это соответствует 23% снижению относительного риска. Среди пациентов, принимающих кандесартан, 33.0% (95% ДИ: 30.1-36.0) и принимающих плацебо 40.0% (95% ДИ: 37.0-43.1) достигли данной конечной точки, абсолютная разница составляет 7.0% (95%ДИ: 11.2-2.8). Четырнадцати пациентам было необходимо лечение на протяжении исследования для того чтобы уберечь одного пациента от смерти от сердечнососудистого осложнения или госпитализации в связи с лечением сердечной недостаточности. Комбинированная конечная точка общей смертности или первичной госпитализации при ХСН также была значительно снижена посредством кандесартана, СР 0.80 (95% ДИ: 0.70-0.92, p=0.001). Среди пациентов, принимающих кандесартан, 36.6% (95% ДИ: 33.7-39.7) и плацебо 42.7% (95% ДИ: 39.6-45.8) достигли данной конечной точки, абсолютная разница составляет 6.0% (95% ДИ: 10.3-1.8). Компоненты смертности и осложнений (госпитализация при ХСН) данных комбинированных конечных точек были опосредованы благоприятным действием кандесартана. Лечение кандесартан цилексетилом привело к улучшению функциональной классификации хронической сердечной недостаточности согласно Нью-йоркской кардиологической ассоциации (p=0.008).

В дополнительном исследовании CHARM, комбинированная конечная точка смертности от сердечнососудистых заболеваний или первичной госпитализации при ХСН была значительно снижена при приеме кандесартана по сравнению с приемом плацебо, СР 0.85 (95% ДИ: 0.75-0.96, p=0.011). Это соответствует снижению относительного риска на 15%. Среди пациентов, принимающих кандесартан, 37.9% (95% ДИ: 35.2-40.6) и плацебо 42.3% (95% ДИ: 39.6-45.1) достигли данной конечной точки, абсолютная разница составляет 4.4% (95% ДИ: 8.2-0.6). Двадцати трем пациентам было необходимо лечение на протяжении исследования для того чтобы уберечь одного пациента от смерти от сердечнососудистого осложнения или госпитализации в связи с лечением сердечной недостаточности. Комбинированная конечная точка общей смертности или первичной госпитализации при ХСН также была значительно снижена посредством кандесартана, СР 0.87 (95% ДИ: 0.78-0.98, p=0.021). Среди пациентов, принимающих кандесартан, 42.2% (95% ДИ: 39.5-45.0) и плацебо 46.1% (95% ДИ: 43.4-48.9) достигли данной конечной точки, абсолютная разница составляет 3.9% (95% ДИ: 7.8-0.1). Компоненты смертности и осложнений (госпитализация при ХСН) данных комбинированных конечных точек были опосредованы благоприятным действием кандесартана. Лечение кандесартан цилексетилом привело к улучшению функциональной классификации хронической сердечной недостаточности согласно Нью-йоркской кардиологической ассоциации (p=0.020).

В фиксированном CHARM, статистически значимого снижения комбинированной конечной точки смертности от сердечнососудистых заболеваний или первичной госпитализации при ХСН достигнуто не было, СР 0.89 (95% ДИ: 0.77-1.03, p=0.118).

В каждом из трех отдельных CHARM исследований, общая смертность не имела статистического значения.

Однако общую смертность также оценивали по группам, альтернативное исследование CHARM и дополнительное исследование CHARM, СР 0.88 (95% ДИ: 0.79-0.98, p=0.018) и все три исследования, СР 0.91 (95% ДИ: 0.83-1.00, p=0.055).

Благоприятные воздействия кандесартана были соответствующими независимо от возраста, пола и сопутствующего приема лекарств. Кандесартан был также эффективен для пациентов, принимающих бета-блокаторы и ингибиторы АПФ одновременно, а польза была получена вне зависимости от того принимали ли пациенты ингибиторы АПФ в целевых дозах рекомендованных протоколом лечения.

У пациентов с ХСН и пониженной систолической функцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка, ФВЛЖ ≤ 40%), кандесартан снижает системное сосудистое сопротивление и давление в концевых лёгочных капиллярах, повышает активность ренина плазмы и концентрацию ангиотензина II, а также снижает уровень альдостерона.

Амлодипин

Амлодипин представляет собой ингибитор транспорта ионов кальция дигидропиридиновой группы (блокатор медленных каналов или антагонист ионов кальция), который ингибирует трансмембранный транспорт ионов кальция в гладкую мускулатуру сердца и сосудов.

Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым релаксирующим действием на гладкую мускулатуру сосудов. Точный механизм, посредством которого амлодипин купирует стенокардию, не определен полностью, однако амлодипин снижает общую ишемическую нагрузку посредством следующих двух действий.

1) Амлодипин расширяет периферийные артериолы и, таким образом, снижает общее периферическое сопротивление (постнагрузка) против которого работает сердце. Поскольку сердечный ритм остается стабильным, разгрузка сердца снижает миокардиальное потребление энергии и потребность в кислороде.

2) Механизм действия амлодипина также, вероятно, включает расширение главных коронарных артерий и коронарных артериол в нормальных и ишемических областях. Данное расширение увеличивает поступление кислорода к миокарду у пациентов со спазмом коронарной артерии (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия).

У пациентов с гипертензией, прием один раз в день обеспечивает клинически значимое снижение кровяного давления как в положении лежа на спине, так и в положении стоя в течение 24-часового интервала. Из-за медленного наступления эффекта, прием амлодипина не рекомендуется при острой гипотензии.

У пациентов со стенокардией, прием амлодипина один раз в день повышает общую продолжительность нагрузочного теста, время до приступа стенокардии и время до депрессии сегмента ST 1 мм, а также снижает частоту приступов стенокардии и потребление таблеток глицерилтринитрата.

Амлодипин не вызывает нежелательные метаболические явления или изменения в липидах плазмы и подходит для использования для пациентов с астмой, диабетом и подагрой.

Применение пациентами с коронарной болезнью сердца (КБС)

Эффективность амлодипина при предотвращении клинических событий у пациентов с коронарной болезнью сердца (КБС) была оценена в независимом многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании на 1997 пациентах; Исследование влияния амлодипина, эналаприла в сравнении с плацебо на прогноз у больных стенокардией напряжения (CAMELOT). Из данных пациентов, 663 пациента получали амлодипин 5-10 мг, 673 пациента получали эналаприл 10-20 мг и 655 пациентов получали плацебо, в дополнение к стандартному лечению, состоящему из статинов, бета-блокаторов, диуретиков и аспирина, в течение 2 лет. Основные результаты эффективности представлены в Таблице 1. Данные результаты указывают на то, что лечение амлодипином привело к меньшему количеству случаев госпитализации из-за стенокардии и процедур реваскуляризации у пациентов с КБС.

Применение пациентами с сердечной недостаточностью

Гемодинамические исследования и контролируемые клинические исследования на основании физической нагрузки на пациентах с сердечной недостаточностью II-IV класса по классификации Нью-йоркской кардиологической ассоциации показали, что амлодипин не привел к клиническому ухудшению при определении переносимости физической нагрузки, фракции выброса левого желудочка и клинической симптоматики.

Плацебо-контролируемое исследование (PRAISE), разработанное для оценки пациентов с сердечной недостаточностью III-IV класса по классификации Нью-йоркской кардиологической ассоциации, принимающих дигоксин, диуретики и ингибиторы АПФ, показало, что амлодипин не привел к повышению риска летального исхода или комбинированного летального исхода и заболеваемости сердечной недостаточностью.

В проспективном долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-2) амлодипина на пациентах с сердечной недостаточностью III и IV класса по классификации Нью-йоркской кардиологической ассоциации без клинических симптомов или объективных данных, указывающих на ишемическую болезнь, принимающих стабильные дозы ингибиторов АПФ, дигиталиса и диуретиков, амлодипин не оказал воздействия на общую смертность от сердечнососудистых заболеваний. У той же популяционной группы, амлодипин привел к увеличению количества сообщений об отеке легких.

Исследование терапии для профилактики сердечных приступов (ALLHAT)

В рандомизированном двойном слепом исследовании заболеваемости-смертности, Исследование роли антигипертензивной и гиполипидемической терапии в профилактике сердечных приступов (ALLHAT), было проведено сравнение терапии с новыми препаратами: амлодипин 2.5-10 мг/д (блокатор кальциевых каналов) или лизиноприл 10-40 мг/д (ингибитор АПФ) в качестве терапии первой линии по сравнению с тиазидным диуретиком, хлорталидоном 12.5­25 мг/, при гипертензии легкой или средней степени тяжести.

Всего 33357 пациентов с гипертензией в возрасте 55 лет или старше были произвольно разделены и наблюдались в течение в среднем 4,9 лет. У пациентов был минимум один дополнительный фактор риска КБС, включая: перенесенный инфаркт миокарда или инсульт (> 6 месяцев до включения в исследование) или задокументированный случай другого атеросклеротического сердечнососудистого заболевания (51.5%), диабет 2 типа (36.1%), Х-ЛПВП < 35 мг/дл (11.6%), гипертрофия левого желудочка, диагностированная посредством электрокардиограммы или эхокардиографии (20.9%), курение (21.9%).

Основным конечным показателем являлась комбинация летальной КБС или нелетального инфаркта миокарда. Значительная разница в основном конечном показателе между лечением амлодипином и лечением хлорталидоном отсутствовала: ОР 0.98 95% ДИ (0.90-1.07) p=0.65. Среди вторичных конечных показателей, частота сердечной недостаточности (компонент составного комбинированного сердечнососудистого конечного показателя) была значительно выше в группе амлодипина по сравнению с группой хлорталидона (10.2% по сравнению с 7.7%, ОР 1.38, 95% ДИ [1.25-1.52] p<0.001). Однако, значительная разница в общей смертности между лечением амлодипином и лечением хлорталидоном отсутствовала, ОР 0.96 95% ДИ [0.89-1.02] p=0.20.

Фармакокинетические свойства

Кандесартан

Всасывание и распределение

После перорального приема кандесартан цилексетил преобразуется в активное вещество кандесартан. Абсолютная биодоступность кандесартана составляет примерно 40% после перорального приема раствора кандесартан цилексетила. Относительная биодоступность таблетированной лекарственной формы по сравнению с пероральным раствором составляет примерно 34% при очень маленькой вариабельности. Установленная абсолютная биодоступность таблетки составляет 14%. Максимальная концентрация в сыворотке (Cмакс) достигается через 3-4 часа после приема таблетки.

Концентрация кандесартана в сыворотке повышается последовательно при увеличении доз в пределе терапевтической дозы. Различий в фармакокинетике кандесартана, связанных с полом, не наблюдалось. Площадь под фармакокинетической кривой, описывающей зависимость «концентрация/время» (AUC), кандесартана зависит от еды в незначительной степени.

Кандесартан обладает высокой степень связывания с белками плазмы (более 99%). Кажущийся объем распределения кандесартана составляет 0.1 л/кг.

Биодоступность кандесартана не зависит от приема пищи.

Биотрансформация и выведение

Как правило, кандесартан выводится в неизменном виде с мочой и желчью, и только в небольшом объеме выводится посредством печеночного метаболизма (CYP2C9). В исследованиях лекарственного взаимодействия не выявлено влияния на CYP2C9 и CYP3A4. На основании данных in vitro, взаимодействий in vivo с препаратами, метаболизм которых зависит от изоферментов цитохрома P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4, не ожидается.

Конечный период полувыведения кандесартана составляет примерно 9 часов. При приеме многократных доз накопление отсутствует.

Общий клиренс кандесартана в плазме составляет около 0.37 мл/мин/кг, при почечном клиренсе около 0.19 мл/мин/кг. Выведение кандесартана почками осуществляется посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. После пероральной дозы 14C-меченного кандесартан цилексетила, примерно 26% дозы выводится с мочой в виде кандесартана и 7% в виде неактивного метаболита, в то время как примерно 56% дозы выводится с калом в виде кандесартана и 10% в виде неактивного метаболита.

Фармакокинетика у особых популяционных групп

У пожилых людей (старше 65 лет) Cмакс и AUC кандесартана увеличиваются примерно на 50% и 80%, соответственно, по сравнению с молодыми людьми. Однако, реакция кровяного давления и частота возникновения побочных реакций после приема дозы препарата ТАНСИФА у молодых и пожилых людей схожи (см. раздел «СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ и ДОЗЫ»).

У пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью Cмакс и AUC кандесартана увеличились во время приема повторной дозы примерно на 50% и 70%, соответственно, но t½ не изменилось, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Соответствующие изменения у пациентов с острой почечной недостаточностью составляли примерно 50% и 110%, соответственно. Конечное t½ кандесартана было удвоено у пациентов с острой почечной недостаточностью. AUC кандесартана у пациентов, находящихся на гемодиализе, была схожа с AUC у пациентов с острой почечной недостаточностью.

В двух исследованиях, включающих пациентов со слабой и умеренной печеночной недостаточностью, наблюдалось увеличение среднего значения AUC кандесартана, что составляет примерно 20% в одном исследовании и 80% в другом (см. раздел «СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ и ДОЗЫ»). Данные в отношении пациентов с острой печеночной недостаточностью отсутствуют.

Дети

Фармакокинетические свойства кандесартана исследовали у детей, страдающих гипертензией, в возрасте от 1 до <6 лет и от 6 до <17 лет в двух ФК исследованиях однократной дозы.

У детей в возрасте от 1 до <6 лет, 10 детей с весом от 10 до <25 кг принимали однократно дозу 0.2 мг/кг в виде пероральной суспензии. Взаимосвязь между Cмакс и AUC с возрастом или весом отсутствовала. Данные в отношении клиренса отсутствовали; следовательно, возможность взаимосвязи между клиренсом и весом/возрастом в данной группе неизвестна.

У детей в возрасте от 6 до <17 лет, 22 ребенка принимали однократную дозу 16 мг в виде таблетки. Взаимосвязь между Cмакс и AUC с возрастом отсутствовала. Однако кажется, что вес в значительной степени связан с Cмакс (p=0.012) и AUC (p=0.011). Данные в отношении клиренса отсутствуют, следовательно, возможность взаимосвязи между клиренсом и весом/возрастом в данной группе неизвестна.

Воздействию на детей в возрасте >6 лет аналогично воздействию на взрослых при той же дозе.

Фармакокинетика кандесартан цилексетила не исследована у детей в возрасте <1 года.

Амлодипин

Всасывание, распределение, связывание с белками плазмы:

После перорального приема терапевтических доз, амлодипин хорошо всасывается, пиковые уровни в крови достигаются через 6-12 часов после приема дозы. Абсолютная биодоступность составляет 64 - 80%. Объём распределения составляет примерно 21 л/кг. Исследования in vitro показали, что примерно 97.5% циркулирующего амлодипина связаны с белками плазмы.

Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Биотрансформация/выведение

Терминальный период полувыведения из плазмы составляет примерно 35-50 часов и соответствует приему один раз в день. Амлодипин обширно метаболизируется печенью до неактивных метаболитов, 10% исходного препарата и 60% метаболитов выводятся в мочу.

Печеночная недостаточность

Клинические данные в отношении приема амлодипина пациентами с печеночной недостаточностью очень ограничены. Клиренс амлодипина у пациентов с печеночной недостаточностью снижен, что приводит к более длинному периоду полувыведения и увеличению AUC примерно на 40-60%.

Пожилые пациенты

Время для достижения пиковых концентраций амлодипина в плазме является схожим у пожилых и молодых пациентов. Клиренс амлодипина зачастую снижается, что приводит к увеличению AUC и периода полувыведения у пожилых пациентов. Как и ожидалось, увеличение AUC и периода полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью наблюдалось в исследуемой возрастной группе.

Дети

Популяционное фармакокинетическое исследование было проведено на 74 детях с гипертензией в возрасте от 1 года до 17 лет (34 пациента в возрасте от 6 до 12 лет и 28 пациентов в возрасте от 13 до 17 лет), принимавших амлодипин 1.25 - 20 мг один или два раза в день. У детей в возрасте от 6 до 12 лет и у подростков в возрасте от 13-17 лет типичный общий клиренс (CL/F) составил 22.5 и 27.4 л/ч, соответственно, у мужчин и 16.4 и 21.3 л/ч, соответственно, у женщин. Наблюдалась значительная вариативность воздействия у отдельных пациентов. Данные по детям в возрасте до 6 лет ограничены.

Показания к применению:

ТАНСИФА является комбинированным препаратом, состоящим из антагониста рецепторов ангиотензина II (АРА) и блокатора кальциевых каналов дигидропиридина (DHP-CCB), предназначенным для лечения повышенного давления отдельно или совместно с другими антигипертензивными средствами.

Данная комбинация фиксированной дозы предназначена для пациентов, которые не могут соответствующим образом контролировать кровяное давление посредством кандесартана или амлодипина по отдельности.

Противопоказания:

-                  Повышенная чувствительность к кандесартан цилексетилу, амлодипину или к дериватам дигидропиридина либо к любому вспомогательному веществу лекарственного препарата.

-                  Беременность или лактация (см. разделы «ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ/МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ» и «Фертильность, беременность и лактация»).

-                  Острая печеночная недостаточность и/или холестаз.

-                  Дети младше 18 лет.

-                  Совместный прием ТАНСИФА с препаратами, содержащими алискирен, противопоказан пациентам, страдающим сахарным диабетом или почечной недостаточностью (СКФ < 60мл/мин/1.73м²) (см. разделы «ЛЕКАРСТВЕННОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ» и «Фармакодинамические свойства»).

-                  Острая гипотония.

-                  Инфаркт (включая кардиогенный шок).

-                  Обструкция выводного тракта левого желудочка сердца (например, стеноз устья аорты высокой степени).

-                  Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.

Особые указания / меры предосторожности

Пациенты с почечной недостаточностью

Как и в случае с другими препаратами, ингибирующими ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, у пациентов, имеющих факторы риска и принимающих ТАНСИФА, возможны изменения в функции почек.

При приеме ТАНСИФА пациентами с гипертензией и почечной недостаточностью, рекомендуется периодический мониторинг уровней калия и креатинина в сыворотке.

В отношении кандесартан цилексетила, опыт применения пациентами с очень тяжелой почечной недостаточностью или почечной недостаточностью терминальной стадии (клиренс креатинина <15 мл/мин) ограничен. Для данных пациентов необходим аккуратный подбор дозы с постоянным мониторингом кровяного давления.

Обследование пациентов с сердечной недостаточностью должно включать периодическую оценку функции почек, в особенности у пожилых пациентов в возрасте 75 лет и старше и у пациентов с нарушением функции почек. Во время подбора дозы ТАНСИФА рекомендуется мониторинг уровней калия и креатинина в сыворотке. Клинические исследования на пациентах с сердечной недостаточностью не включали пациентов с креатинином сыворотки >265 μмоль/л (>3 мг/дл).

Данные пациенты могут принимать амлодипин в нормальных дозах. Изменения концентрации амлодипина в плазме не связаны со степенью почечной недостаточности. Амлодипин не поддается диализу.

Пациенты с сердечной недостаточностью

При лечении пациентов с сердечной недостаточностью необходимо проявлять осторожность. В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании на пациентах с тяжелой сердечной недостаточностью (класс III и IV согласно Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) зарегистрированная частота отека легких была выше в группе лечения амлодипином, чем в группе плацебо (см. раздел «Фармакодинамические свойства»). Блокаторы кальциевых канальцев, включая амлодипин, необходимо применять с осторожностью для пациентов с застойной сердечной недостаточностью, поскольку они могут повысить риск сердечнососудистых осложнений в будущем и летального исхода.

Сопутствующая терапия с ингибитором АПФ при сердечной недостаточности

При приеме ТАНСИФА в комбинации с ингибитором АПФ возможно увеличение риска нежелательных реакций, особенно гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Кроме того, не рекомендуется трехкомпонентная комбинация из ингибитора АПФ, антагониста минералокортикоидного рецептора и кандесартана. При использовании данных комбинаций необходимо наблюдение специалистов и частый тщательный мониторинг функции почек, электролитов и кровяного давления.

Пациентам с диабетической нефропатией нельзя одновременно применять ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с нарушением функции печени период полувыведения амлодипина увеличен, а показатели AUC выше. Для пациентов со слабой или умеренной печеночной недостаточностью, лечение амлодипином необходимо начинать с самой низкой дозы, а дозу следует подбирать с осторожностью. Препарат противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Гемодиализ

Во время диализа кровяное давление может быть особенно подвержено воздействию блокады рецептора AT1, что приводит к уменьшению объема плазмы и активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Следовательно, необходим осторожный подбор дозы ТАНСИФА с тщательным мониторингом кровяного давления у пациентов на гемодиализе.

Стеноз почечной артерии

Лекарственные препараты, оказывающие воздействие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, включая антагонисты рецепторов ангиотензина II (AIIRA), могут повышать показатели мочевины крови и креатинина сыворотки у пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки.

Трансплантация почки

Клинические данные по применению ТАНСИФА пациентами, перенесшими трансплантацию почки, отсутствуют.

Гипотензия

При применении ТАНСИФА, у пациентов сердечной недостаточностью возможна гипотензия. Она также может возникнуть у пациентов с гипертензией с истощением интраваскулярного объема, например, у пациентов, принимающих высокие дозы диуретиков. При начале лечения необходимо соблюдать осторожность и предпринимать меры по коррекции гиповолемии.

Анестезия и хирургическое вмешательство

Во время анестезии и хирургических операций, у пациентов, принимающих антагонисты рецепторов ангиотензина II, возможна гипотензия из-за блокады ренин-ангиотензиновой системы. Очень редко возможна тяжелая гипотензия, которая может потребовать использования внутривенных жидкостей и/или сосудосуживающих факторов.

Стеноз аорты и митрального клапана (обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия)

Как и в случае с другими сосудорасширяющими средствами, особые меры предосторожности следует соблюдать пациентам, страдающим гемодинамически значимым стенозом аорты и митрального клапана или обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом не реагируют на противогипертонические лекарственные препараты, действующие посредством ингибирования ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Следовательно, данным пациентам не рекомендуется прием препарата ТАНСИФА.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Некоторые данные указывают на то, что сочетанное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискерина повышает риск гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Потому, двойная блокада РААС, вызванная сочетанным применением ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискерина, не рекомендуется (см. разделы «ЛЕКАРСТВЕННОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ» и «Фармакодинамические свойства»). В случае крайней необходимости в двойной блокаде, необходимо наблюдение специалистов и частый тщательный мониторинг функции почек, электролитов и кровяного давления. Пациентам с диабетической нефропатией нельзя одновременно применять ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II.

Гиперкалиемия

Сочетанное применение ТАНСИФА с калийсберегающими диуретиками, добавками с калием, заменителями соли, содержащими калий, или другими лекарственными препаратами, которые могут увеличить уровни калия (например, гепарин, ко-тримоксазол также известный как триметоприм/сульфаметоксазол), может привести к увеличению уровней калия в сыворотке у пациентов с гипертензией. Необходим мониторинг уровней калия.

У пациентов с сердечной недостаточностью, принимающих ТАНСИФА, возможна гиперкалиемия. Рекомендуется периодический мониторинг уровней калия в сыворотке.

Комбинирование ингибитора АПФ, калийсберегающего диуретика (например, спиронолактон) и ТАНСИФА не рекомендуется и должно рассматриваться только после тщательной оценки возможной пользы и рисков.

Общие сведения

У пациентов, тонус сосудов и функция почек которых преимущественно зависят от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (например, пациенты с тяжелой застойной сердечной недостаточностью или сопутствующим заболеванием почек, включая стеноз почечной артерии), лечение другими лекарственными препаратами, оказывающими воздействие на данную систему, может быть связано с острой гипотензией, азотемией, олигурией или, редко, с острой почечной недостаточности. При приеме AIIRA нельзя исключить возможность аналогичных эффектов. Как и при приеме любых антигипертензивных средств, чрезмерное снижение кровяного давления у пациентов с ишемической кардиопатией или ишемическим цереброваскулярным заболеванием может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

Противогипертонический эффект кандесартана может быть усилен другими лекарственными препаратами с понижающими давление крови свойствами, прописанными в качестве антигипертензивного средства или по другим показаниям.

ТАНСИФА содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы нельзя принимать данный лекарственный препарат.

Беременность

Нельзя начинать прием ТАНСИФА во время беременности. За исключением случаев, когда прием ТАНСИФА признан жизненно необходимым, пациентов, планирующих беременность, необходимо перевести на другие антигипертензивные препараты с установленным профилем безопасности для применения во время беременности.

В случае диагностирования беременности необходимо прекратить лечение препаратом ТАНСИФА, и, при необходимости, начать альтернативную терапию (см. разделы «ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ» и «Фертильность, беременность и лактация»).

Пациентам в постменархиальном периоде нужно постоянно проверять возможность беременности. Необходимо предоставить соответствующую информацию и/или предпринять соответствующие действия для предотвращения риска воздействия во время беременности (см. разделы «ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ» и «Фертильность, беременность и лактация»).

Натрий

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на флакон, таким образом, он является безнатриевым.

Фертильность, беременность и лактация:

Беременность

Применение ТАНСИФА во время беременности противопоказано (см. раздел «ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ»).

Кандесартан

Эпидемиологические доказательства в отношении риска тератогенности после воздействия ингибиторов АПФ во время первого триместра беременности неоднозначны; однако не стоит исключать незначительное увеличение риска. В то время как контролируемые эпидемиологические данные в отношении риска связанного с AIIRA отсутствуют, в данном классе препаратов могут присутствовать аналогичные риски. За исключением случаев, когда прием AIIRA признан жизненно необходимым, пациентов, планирующих беременность, необходимо перевести на другие антигипертензивные препараты с установленным профилем безопасности для применения во время беременности. В случае диагностирования беременности необходимо прекратить прием AIIRA, и, при необходимости, начать альтернативную терапию.

Известно, что воздействие терапии AIIRA во время второго и третьего триместров вызывает фетотоксичность у людей (снижение функция почек, олигогидрамнион, замедление окостенения костей черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, гипотензия, гиперкалиемия).

В случае приема AIIRA со второго триместра беременности рекомендуется ультразвуковая проверка функции почек и черепа. Новорожденным, чьи матери принимали AIIRA, необходим тщательный мониторинг гипотензии (см. разделы «ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ» и «ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ/МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ»).

Амлодипин

Безопасность амлодипина при беременности не установлена.

В исследованиях на животных, репродуктивная токсичность наблюдалась при высоких дозах.

Грудное вскармливание

Кандесартан

Поскольку информация в отношении приема кандесартан цилексетила во время грудного вскармливания отсутствует, прием препарата ТАНСИФА не рекомендуется, и предпочтительно альтернативное лечение с более достоверные профилями безопасности во время грудного вскармливания, особенно при кормлении новорожденного или недоношенного ребенка.

Амлодипин

Амлодипин выделяется в грудное молоко. Было установлено, что процент, полученный новорожденным, от дозы, принятой матерью, в интерквартильном диапазоне составляет 3-7%, максимум 15%. Воздействие амлодипина на новорожденных неизвестно. Решение о продолжении/отмене грудного вскармливания или продолжении/прекращении приема амлодипина следует принимать, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу лечения амлодипином для матери.

Фертильность

Амлодипин

У некоторых пациентов, принимающих блокаторы кальциевых канальцев, сообщалось об обратимых биохимических изменениях в головке сперматозоида. Клинические данные в отношении потенциального воздействия амлодипина на фертильность недостаточны. В одном исследовании на крысах были выявлены побочные реакции, связанные с мужской фертильностью.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами:

Кандесартан

Исследования в отношении воздействия кандесартана на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами не проводились. Однако необходимо принять во внимание возможность возникновения головокружения или усталости во время лечения препаратом ТАНСИФА.

Амлодипин

Амлодипин может оказывать минимальное или умеренное влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. В случае если пациенты, принимающие амлодипин, страдают от головокружения, головной боли, утомления или тошноты, способность реагировать может быть нарушена. Рекомендуется соблюдать осторожность, особенно в начале лечения.

Побочные действия/нежелательные явления

Кандесартан

Лечение гипертензии

В контролируемых клинических исследованиях нежелательные реакции были легкими и временными. Исходя из общей частоты нежелательных явлений, связь с дозировкой или возрастом отсутствует. Отказы от лечения из-за нежелательных явлений были схожими для кандесартан цилексетила (3.1%) и плацебо (3.2%).

При объединенном анализе данных клинических исследований с участием пациентов с гипертензией, нежелательные реакции при применении кандесартан цилексетила были выявлены на основании частоты нежелательных реакций кандесартан цилексетила минимум на 1% выше частоты при применении плацебо. На основании данного определения, наиболее распространенными нежелательными реакциями были головокружение/вертиго, головная боль и респираторная инфекция.

В таблице ниже представлены нежелательные реакции из клинических исследований и опыта пострегистрационного применения.

Показатели частоты в таблицах в разделе «ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ / НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЯВЛЕНИЯ» указаны следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - < 1/10), нечасто (≥ 1/1,000 - < 1/100), редко (≥ 1/10,000 - < 1/1,000), очень редко (< 1/10,000) и неизвестно (частоту невозможно оценить исходя из доступных данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто: Респираторная инфекция

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень редко: Лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень редко: Гиперкалиемия, гипонатриемия

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: Головокружение/вертиго, головная боль

Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения

Очень редко: Кашель

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень редко: Тошнота

Неизвестно: Диарея

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень редко: Увеличение уровней ферментов печени, аномальная функция печени или гепатит

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень редко: Отек Квинке, сыпь, крапивница

Нарушения со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани

Очень редко: Боль в спине, боль в суставах, боль в мышцах

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Очень редко: Нарушение функции почек, включая почечную недостаточность у восприимчивых пациентов (см. раздел «ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ/МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ»)

Лабораторные показатели

В целом, клинически значимое воздействие препарата ТАНСИФА на стандартные лабораторные показатели отсутствовало. Как и в случае с другими ингибиторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, наблюдалось небольшое снижение показателей гемоглобина. Как правило, пациентам, принимающим препарат ТАНСИФА, не требуется повседневный мониторинг лабораторных показателей. Однако пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется периодический мониторинг уровней калия и креатинина в сыворотке.

Амлодипин

Краткое описание профиля безопасности

Наиболее распространенными нежелательными реакциями во время лечения были сонливость, головокружение, головная боль, учащенное сердцебиение, гиперемия, боли в области живота, тошнота, припухлость голеностопного сустава, отек и усталость.

Сводный список нежелательных реакций

Во время лечения амлодипином наблюдались следующие нежелательные реакции со следующими показателями частоты: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 - <1/10); нечасто (≥1/1,000 - <1/100); редко (≥1/10,000 - <1/1,000); очень редко (<1/10,000); неизвестно (частоту невозможно оценить исходя из доступных данных).

В каждой группе показателей частоты, нежелательные реакции представление в порядке снижения серьезности.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень редко: Лейкопения, тромбоцитопения

Нарушения со стороны иммунной системы

Очень редко: Аллергические реакции

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень редко: Гипергликемия

Психические расстройства

Нечасто: Депрессия, изменение настроения (включая чувство тревоги), бессонница

Редко: Спутанность сознания

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: Сонливость, головокружение, головная боль (в особенности в начале лечения)

Нечасто: Тремор, дисгевзия, обморок, гипестезия, парестезия

Очень редко: Гипертония, периферическая нейропатия

Нарушения со стороны органа зрения

Часто: Нарушение зрения (включая двоение в глазах)

Нарушения со стороны органа слуха и равновесия

Нечасто: Шум в ушах

Нарушения со стороны сердца

Часто: Учащенное сердцебиение

Нечасто: Аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и мерцание предсердий)

Очень редко: Инфаркт миокарда        

Нарушения со стороны сосудов

Часто: Гиперемия

Нечасто: Гипотензия

Очень редко: Васкулит

Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения

Часто: Затруднение дыхания

Нечасто: Кашель, насморк

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: Боли в области живота, тошнота, расстройство пищеварения, изменение ритма дефекации (включая диарею и запор)

Нечасто: Рвота, сухость во рту

Очень редко: Панкреатит, гастрит, гипертрофический гингивит

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень редко: Гепатит, желтуха, увеличение уровня ферментов печени*

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто:   Выпадение волос, гемморагическая сыпь, нарушение окраски кожи, гипергидроз, зуд, сыпь, экзантема, крапивница

Очень редко: Ангионевротический отек, полиморфная эритема, шелушащийся дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, отек Квинке, светочувствительность

Неизвестно: Токсический эпидермальный некролиз

Нарушения со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани

Часто: Припухлость голеностопного сустава, мышечные судороги

Нечасто: Боль в суставах, боль в мышцах, боль в спине

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: Нарушение мочеиспускания, ноктурия, увеличение частоты мочеиспускания

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нечасто: Импотенция, гинекомастия

Осложнения общего характера и реакции в месте введения

Очень часто: Отек

Часто: Усталость, астения

Нечасто: Боль в грудной клетке, боль, дискомфорт

Результаты лабораторных и инструментальных исследований

Нечасто: Увеличение веса, снижение веса

*как правило, указывающее на холестаз

Сообщалось об исключительных случаях экстрапирамидального синдрома.

При наличии нежелательного воздействия проконсультируйтесь с лечащим врачом

Лекарственное взаимодействие

ТАНСИФА может снизить высасывание тетрациклинов из-за магния в составе.

Поэтому, одновременное применение не рекомендуется.

Кандесартан

В клинических фармакокинетических исследованиях были изучены соединения с гидрохлоротиазидом, варфарином, дигоксином, пероральными контрацептивами (т.е., этинилэстрадиол/левоноргестрел), глибенкламидом, нифедипином и эналаприлом. Клинически значимые фармакокинетические взаимодействия с данные лекарственными препаратами не выявлены.

Сочетанное применение с калийсберегающими диуретиками, добавками с калием, заменителями соли, содержащими калий, или другими лекарственными препаратами (например, гепарин) может привести к увеличению уровней калия. Необходим мониторинг уровней калия (см. раздел «ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ/МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ»).

При совместном приеме лития с ингибиторами АПФ сообщалось об обратимых увеличениях концентраций лития в сыворотке и токсичности. Аналогичный эффект возможет при применении с AIIRA. Применение кандесартана с литием не рекомендуется. В случае признания данной комбинации необходимой, рекомендуется тщательный мониторинг уровней лития в сыворотке.

В случае совместного приема AIIRA с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) (т.е., селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловая кислота (>3 г/день) и неселективные НПВП) возможно ослабление противогипертонического эффекта.

Как в случае с ингибиторами АПФ, совместный прием AIIRA и НПВП может привести к увеличению риска ухудшения функции почек, включая возможную острую почечную недостаточность, а также увеличение уровня калия в сыворотке особенно у пациентов со слабой предсуществующей функцией почек. Данную комбинацию следует принимать с осторожностью, особенно пожилым людям.

Пациентам следует соответствующим образом пить воду, и обратить особенное внимание на мониторинг функции почек после начала сочетанной терапии, и периодически после ее окончания.

Данные клинического исследования доказывают, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) посредством комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена приводит к высокой частоте возникновения нежелательных явлений, таких как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с приемом РААС-действующего препарата отдельно (см. разделы «ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ», «ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ/МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ» и «Фармакодинамические свойства»).

Дети

Исследования лекарственного взаимодействия проводились только на взрослых пациентах.

Амлодипин

Воздействие других лекарственных препаратов на амлодипин

Ингибиторы CYP3A4

Совместный прием амлодипина с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторы протеазы, азольные фунгициды, макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к значительному увеличению воздействия амлодипина, что является причиной повышенного риска возникновения гипотензии. При переходе к клиническому применению, данные фармакокинетические изменения могут быть более выражены у пожилых людей. Таким образом, может потребоваться клинический мониторинг и регулирование дозы.

Стимуляторы CYP3A4

При совместном приеме с известными стимуляторами CYP3A4 может меняться концентрация амлодипина в плазме. Следовательно, необходим мониторинг кровяного давления и регулирование дозы во время и после совместного приема препаратов, в частности при приеме сильных стимуляторов CYP3A4 (например, рифампицин, зверобой пронзённолистный).

Прием амлодипина с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, поскольку у некоторых пациентов может увеличиться биодоступность, что приводит к увеличению эффекта снижения кровяного давления.

Дантролен (инфузия)

У животных наблюдались летальная вентрикулярная фибрилляция и сердечнососудистый коллапс, сопровождающийся гиперкалемией, после приема верапамила и дантролена внутривенно. В связи с риском возникновения гиперкалемии, пациентам, подверженным злокачественной гипертермии и при лечении злокачественной гипертермии, рекомендуется избегать совместного приема блокаторов кальциевых канальцев, таких как амлодипин.

Воздействие амлодипина на другие лекарственные препараты

Эффект снижения кровяного давления амлодипина добавляется к эффектам снижения кровяного давления других лекарственных препаратов с антигипертензивными свойствами.

Такролимус

Существует риск повышения уровня такролимуса в крови при совместном приеме с амлодипином, но фармакокинетический механизм данного взаимодействия изучен не полностью. Во избежание токсичности такролимуса, прием амлодипина пациентами, принимающими такролимус, требуется мониторинг уровня такролимуса в крови и регулировка дозы при необходимости.

Ингибиторы механистической мишени рапамицина (mTOR)

Ингибиторы mTOR, такие как сиролимус, темсиролимус и эверолимус, являются субстратами CYP3A. Амлодипин является слабым ингибитором CYP3A. При совместном приеме ингибиторов mTOR, амлодипин может увеличивать воздействие ингибиторов mTOR.

Циклоспорин

Исследования лекарственного взаимодействия циклоспорина и амлодипина на здоровых добровольцах или других популяциях, не проводились, за исключением пациентов с трансплантацией почки, у которых наблюдалось переменное увеличение остаточной концентрации циклоспорина (в среднем 0% - 40%). Следует уделить особое внимание мониторингу уровня циклоспорина у пациентов, перенесших трансплантацию почки, принимающих амлодипин, а также при необходимости следует снизить дозу циклоспорина.

Симвастатин

Совместный прием многократных доз 10 мг амлодипина с 80 мг симвастатина привел к 77% увеличению воздействия симвастатина по сравнению с отдельным приемом симвастатина. Пациентам, принимающим амлодипин, ограничивают дозу симвастатина до 20 мг в день.

В клинических исследованиях взаимодействия амлодипин не оказал влияния на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина или варфарина.

Способ применения и дозы

Рекомендуемая доза составляет 1 таблетку в день.

При наличии клинической значимости, возможен переход непосредственно с монотерапии на фиксированную комбинацию. Пациенты, принимающие кандесартан и амлодипин по отдельности, для соблюдения режима терапии могут перейти на прием препарата ТАНСИФА, который содержит аналогичные дозы компонентов.

Дозировка определяется лечащим врачом. Исходя из реакции на лечение, лечащий врач может порекомендовать увеличение или снижение дозировки.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ

Пероральное применение.

Препарат ТАНСИФА следует принимать один раз в день вне зависимости от приема пищи. Прием пищи не влияет на биодоступность препарата ТАНСИФА.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Для пациентов с клиренсом креатинина ≥30 мл/мин/1.73 м2 (площадь поверхности тела) необходим подбор дозировки кандесартан цилексетила перед переходом на лечение препаратом ТАНСИФА (рекомендуемая начальная доза кандесартан цилексетила для пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью составляет 4 мг). Вследствие невозможности подбора дозировки препарата ТАНСИФА, он противопоказан пациентам с легкой или умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин/1.73 м2 площади поверхности тела).

Изменения концентрации амлодипина в плазме не связаны со степенью почечной недостаточности, потому рекомендуется стандартная дозировка. Амлодипин не поддается диализу.

Пациенты, кровяное давление которых не контролируется кандесартаном или амлодипином по отдельности, могут быть переведены с контролируемой монотерапии на фиксированную комбинацию.

Дозировка препарата ТАНСИФА определяется лечащим врачом. Исходя из реакции на лечение, лечащий врач может порекомендовать увеличение или снижение дозировки.

Печеночная недостаточность

Рекомендуемая начальная доза кандесартана для пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью составляет 4 мг в день. Вследствие невозможности подбора дозировки препарата ТАНСИФА, он противопоказан пациентам с легкой или умеренной печеночной недостаточностью.

Рекомендации по дозировке амлодипина для пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью не установлены; поэтому необходима осторожность при подборе дозы и начинать следует с нижнего предела дозового диапазона (см. разделы «ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ/МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ» и «Фармакокинетические свойства»).

Фармакокинетика амлодипина при тяжелой печеночной недостаточности не исследована. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью назначение амлодипина следует начинать с самой низкой дозы и медленно подбирать дозировку.

Препарат ТАНСИФА противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью и/или холестазом (см. разделы «ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ» и «Фармакокинетические свойства»).

Пожилые пациенты

Пожилым пациентам не требуется коррекция начальной дозы.

Пожилым пациентам рекомендуются стандартные схемы дозирования, однако при увеличении дозировки необходимо соблюдать осторожность (см. разделы «ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ/МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ» и «Фармакокинетические свойства»).

Необходим мониторинг кровяного давления. Пациентам старше 75 лет необходимо большую осторожность при приеме препарата ТАНСИФА.

Дети

Безопасность и эффективность препарата ТАНСИФА для детей в возрасте от рождения до 18 лет не установлена. Применение препарата в данной возрастной группе не рекомендуется.

Пациенты с истощением интраваскулярного объема

Рекомендуемая начальная доза кандесартана для пациентов с потерей внутрисосудистой жидкости (пациенты с риском гипотензии) составляет 4 мг (см. раздел «ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ/МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ»). Поскольку данная дозировка невозможна при приеме препарата ТАНСИФА, он противопоказан пациентам с истощением интраваскулярного объема.

Афроамериканцы

У афроамериканцев противогипертонический эффект кандесартана выражен менее, чем у остальных пациентов. Следовательно, при повышении дозы препарата ТАНСИФА и сочетанной терапии афроамериканцам нужен более частый мониторинг кровяного давления (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Передозировка

Кандесартан

Симптомы

На основании фармакологических особенностей, вероятно, основным проявлением передозировки является симптоматическая гипотензия и головокружение. В отдельных случаях описания передозировки (до 672 мг кандесартан цилексетила) выздоровление взрослых пациентов прошло с гладким течением.

Лечение

В случае симптоматической гипотензии, необходимо начать симптоматическое лечение и мониторинг основных физиологических показателей. Пациента необходимо поместить в положение лежа на спине с поднятыми ногами.

В случае если этого недостаточно, необходимо увеличить объем плазмы посредством внутривенного вливания, например, изотонического солевого раствора. В случае если описанные выше меры являются недостаточными, возможно применение симпатомиметических лекарственных препаратов.

Кандесартан не выводится посредством гемодиализа.

Амлодипин

Опыт преднамеренной передозировки у людей ограничен.

Симптомы

Имеющиеся данные предполагают, что значительная передозировка может привести к чрезмерной периферической вазодилатации и возможно рефлекторной тахикардии. Сообщалось о выраженной и длительной системной гипотензии вплоть до и включая шок с летальным исходом.

Лечение

Клинически значимая гипотензия вследствие передозировки амлодипина требует активных сердечнососудистых мероприятий по поддержке, включая частый мониторинг сердечных и дыхательных функций, высокое расположение конечностей, контроль объема циркулирующей жидкости и объема мочи.

Вазоконстриктор может быть эффективным при восстановлении тонуса сосудов и кровяного давления, при условии отсутствия противопоказаний к его использованию. Внутривенное введение глюконата кальция может способствовать устранению блокады кальциевых каналов.

В некоторых случаях можно использовать промывание желудка. Было доказано, что прием здоровыми добровольцами активированного угля вплоть до 2 часов после приема 10 мг амлодипина снижает скорость всасывания амлодипина.

Поскольку амлодипин обладает высокой степенью связывания с белками, диализ, вероятно, не окажется эффективным.

Форма выпуска и упаковка

По 14 таблеток помещают в белый, непрозрачный блистер из ПВХ/ПЭ/ПВДХ и алюминиевой фольги.  

По 2 блистера помещают вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках в картонную пачку.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 ºС, в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

2 года

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Нобел Илач Санайи ве Тиджарет А.Ш.

Дюздже, Турция